專利名稱：全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑及制備方法和應(yīng)用。
本發(fā)明公開的全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑是由全緣千里光堿脂質(zhì)體(A)、丙烯酸類高分子凝膠基質(zhì)(B)和纖維素類衍生物凝膠基質(zhì)(C)組成，全緣千里光堿在脂質(zhì)體凝膠劑中的重量百分比含量為0.1～2.0％。
所述的凝膠劑各部份比例是A∶B∶C＝(0.5～7.5)∶(4.5～1.25)∶(9～1.25)，同時(shí)滿足B∶C＝(6～10)∶(14～10)。
本發(fā)明所述的全緣千里光堿脂質(zhì)體是由重量百分比含量為0.65～4.5％全緣千理光堿，13～67.5％磷脂，3.25～16.875％膽固醇，0.65～3.375％抗氧劑，0.65～3.375％金屬離子絡(luò)合劑和磷酸鹽緩沖液(PBS)組成。
其中所述的磷脂選自大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
其中所述的抗氧劑選自維生素類或泥泊金類。
其中所述的金屬離子絡(luò)合物選自乙二胺四乙酸類金屬鹽。
其中所述的磷酸鹽緩沖液選自按中國藥典配置的pH6～8的緩沖液。
本發(fā)明所述的丙烯酸類高分子凝膠基質(zhì)由重量百分比含量為1～3％丙烯酸類高分子、1.35～4.05％有機(jī)堿和水組成。
其中所述的丙稀酸類高分子選自carbopol系列。
其中所述的有機(jī)堿選自弱有機(jī)堿類。
本發(fā)明所述的纖維素類衍生物凝膠基質(zhì)為含重量百分比為1～5％的纖維素醚類衍生物的水溶液。
其中所述的纖維素醚類衍生物選自羥丙基甲基纖維素類。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題是公開上述全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑的制備方法。
本發(fā)明公開的凝膠劑的制備包括下列步驟A.全緣千里光堿脂質(zhì)體的制備按處方量稱取全緣千里光堿、磷脂、膽固醇、抗氧劑、金屬絡(luò)合劑，利用薄膜分散法或逆相蒸發(fā)法制備全緣千里光堿脂質(zhì)體，所制得的脂質(zhì)體經(jīng)SEM觀察為球狀或近球狀的小囊泡，脂質(zhì)體的包封率為20％～50％；B.丙烯酸類高分子凝膠基質(zhì)的制備將處方量的丙烯酸類高分子用適量的蒸餾水溶脹，滴加有機(jī)堿至凝膠透明，pH為6～7；C.纖維素醚類衍生物凝膠基質(zhì)的制備稱取處方量的纖維素醚類衍生物，用適量水溶脹，混勻，即得；D.脂質(zhì)體凝膠劑的制備將步驟B、C方法制得的基質(zhì)按比例(6～10)∶(14～10)混合即得空白凝膠基質(zhì)，按處方量將步驟A制得的脂質(zhì)體混懸液加入空白凝膠基質(zhì)中，同方向攪拌混勻，即得均勻、細(xì)膩的乳白色或淡黃色脂質(zhì)體凝膠劑。
本發(fā)明所要解決的再一技術(shù)問題是公開上述全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑在制備抗各類皮膚癌、惡性腫瘤的淋巴結(jié)及皮下轉(zhuǎn)移、惡性腫瘤的鎮(zhèn)痛經(jīng)皮給藥藥物中的應(yīng)用。
將本發(fā)明的脂質(zhì)體凝膠劑與自制同濃度普通凝膠劑相比，離體實(shí)驗(yàn)?zāi)苁谷壡Ю锕鈮A在皮膚中的滯留量增加到3.2倍，在體實(shí)驗(yàn)增加到1.85倍，表明全緣千里光堿制備成脂質(zhì)體能提高皮膚局部藥物濃度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明脂質(zhì)體凝膠劑和普通凝膠劑對(duì)動(dòng)物皮膚均無刺激性，且經(jīng)皮給藥后其臟器解剖并無明顯的器質(zhì)性損傷。
用脂質(zhì)體凝膠劑按高(12mg/g)、中(8mg/g)、低(4mg/g)三個(gè)劑量組作用于荷A375黑色素瘤的裸鼠(6只/組)，并以12mg/g的普通凝膠劑為對(duì)照，作用10天后，處死裸鼠，剝離腫瘤組織，稱重，計(jì)算抑瘤率，結(jié)果表明脂質(zhì)體凝膠劑高劑量組對(duì)裸鼠移植的A375黑色素瘤的抑瘤率是同濃度普通凝膠劑的2.8倍，其抑瘤率為40.14％，證明全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑是一種有前途的中藥抗腫瘤的新制劑；并且7例臨床實(shí)驗(yàn)證明全緣千里光堿凝膠劑體經(jīng)皮給藥對(duì)惡性腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、皮下轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)和癌性疼痛等均有一定的抑制作用，且無皮膚刺激現(xiàn)象。
本發(fā)明全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑使用安全，藥效顯著，是一種新型的外用抗癌制劑。
將處方量carbopol用適量的蒸餾水溶脹，按1.35∶1(三乙醇胺∶carbopol；w/w)滴加三乙醇胺至透明，pH為6～7，即得3％carbopol空白凝膠；并稱取處方量的HPMC，用適量水溶脹，混勻，制得5％HPMC的空白凝膠；將兩空白凝膠按6∶14(W/W)混合，放置備用。
將脂質(zhì)體混懸液和180g空白凝膠基質(zhì)混勻，即得0.1％全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑。
將處方量carbopol用適量的蒸餾水溶脹，按1.35∶1(三乙醇胺∶carbopol；w/w)滴加三乙醇胺至透明，pH為6～7，即得3％carbopol空白凝膠；并稱取處方量的HPMC，用適量水溶脹，混勻，制得5％HPMC的空白凝膠；將兩空白凝膠按8∶12(W/W)混合，放置備用。
將脂質(zhì)體混懸液和142g空白凝膠基質(zhì)混勻，即得0.5％全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑。
將處方量carbopol用適量的蒸餾水溶脹，按1.35∶1(三乙醇胺∶carbopol；w/w)滴加三乙醇胺至透明，pH為6～7，即得3％carbopol空白凝膠；并稱取處方量的HPMC，用適量水溶脹，混勻，制得5％HPMC的空白凝膠；將兩空白凝膠按10∶10(W/W)混合，放置備用。
將脂質(zhì)體混懸液和67g空白凝膠基質(zhì)混勻，即得2.0％全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑。
權(quán)利要求
1.全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑，其特征在于該凝膠劑由全緣千里光堿脂質(zhì)體A、丙烯酸類高分子凝膠基質(zhì)B和纖維素類衍生物凝膠基質(zhì)C組成。全緣千里光堿重量百分比含量為0.1～2.0％。
2.如權(quán)利要求1所述的全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑，其特征在于其中所述的凝膠劑各部份比例為A∶B∶C＝(0.5～7.5)∶(4.5～1.25)∶(9～1.25)，同時(shí)滿足B∶C＝(6～10)∶(14～10)。
3.如權(quán)利要求1所述的全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑，其特征在于其中所述的全緣千里光堿脂質(zhì)體A是由重量百分比為0.65～4.5％全緣千理光堿，13～67.5％磷脂，3.25～16.875％膽固醇，0.65～3.375％抗氧劑，0.65～3.375％金屬離子絡(luò)合劑和磷酸鹽緩沖液組成。
4.如權(quán)利要求3所述的全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑，其特征在于其中所述的磷脂選自大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂；所述的抗氧劑選自維生素類或泥泊金類；所述的金屬離子絡(luò)合物選自乙二胺四乙酸類金屬鹽；所述的磷酸鹽緩沖液選自按中國藥典配置的pH6～8的緩沖液。
5.如權(quán)利要求1所述的全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑，其特征在其中所述的丙烯酸類高分子凝膠基質(zhì)B由重量百分比為1～3％丙烯酸類高分子、1.35～4.05％有機(jī)堿和水組成。
6.如權(quán)利要求5所述的全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑，其特征在于其中所述的丙稀酸類高分子選自corbopol系列；所述的有機(jī)堿選自弱有機(jī)堿類。
7.如權(quán)利要求1所述的全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑，其特征在其中所述的纖維素類衍生物凝膠基質(zhì)C為含重量百分比為1～5％的纖維素醚類衍生物的水溶液。
8.如權(quán)利要求7所述的全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑，其特征在于其中所述的纖維素醚類衍生物選自羥丙基甲基纖維素類。
9.如權(quán)利要求1所述的全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑的制備方法，其特征在于該凝膠劑的制備包括下列步驟A、全緣千里光堿脂質(zhì)體的制備按處方量稱取全緣千里光堿、磷脂、膽固醇、抗氧劑、金屬絡(luò)合劑，利用薄膜分散法或逆相蒸發(fā)法制備全緣千里光堿脂質(zhì)體；B、丙烯酸類高分子凝膠基質(zhì)的制備將處方量的丙烯酸類高分子用適量的蒸餾水溶脹，滴加有機(jī)堿至凝膠透明，pH為6～7；C、纖維素醚類衍生物凝膠基質(zhì)的制備稱取處方量的纖維素醚類衍生物，用適量水溶脹，混勻，即得；D、脂質(zhì)體凝膠劑的制備將步驟B、C方法制得的基質(zhì)按比例(6～10)∶(14～10)混合即得空白凝膠基質(zhì)，按處方量將步驟A制得的脂質(zhì)體混懸液加入空白凝膠基質(zhì)中，同方向攪拌混勻，即得均勻、細(xì)膩的乳白色或淡黃色脂質(zhì)體凝膠劑。
10.如權(quán)利要求1所述的全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑在藥物制備中的應(yīng)用，其特征在于所述的藥物為經(jīng)皮給藥的抗各類皮膚癌、惡性腫瘤的淋巴結(jié)及皮下轉(zhuǎn)移、惡性腫瘤的鎮(zhèn)痛的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑及制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明公開的全緣千里光堿脂質(zhì)體凝膠劑是由全緣千里光堿脂質(zhì)體(A)、丙烯酸類高分子凝膠基質(zhì)(B)和纖維素類衍生物凝膠基質(zhì)(C)組成,全緣千里光堿在脂質(zhì)體凝膠劑中的重量百分比含量為0.1～2.0%。本發(fā)明凝膠劑避免了全身給藥的肝毒性,同時(shí)提高皮膚局部藥物濃度,發(fā)揮其經(jīng)皮給藥高效殺傷癌細(xì)胞的作用。
文檔編號(hào)A61K31/407GK1422617SQ02151289
公開日2003年6月11日 申請(qǐng)日期2002年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月12日
發(fā)明者徐蓮英, 徐月紅, 蔡定國, 王澤時(shí) 申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)