專利名稱：丙型肝炎病毒感染的新療法的制作方法
丙型肝炎病毒感染的新療法本申請涉及與親環(huán)素結(jié)合的、作為親環(huán)素抑制劑的非免疫抑制性環(huán)孢素，特別涉及其在治療丙肝病毒感染中的制藥用途。環(huán)孢素包括一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的、環(huán)狀的、多重N-甲基化的十一肽，其普遍具有藥理活性，特別是免疫抑制或抗炎活性。第一個(gè)被分離的環(huán)孢素是天然來源的真菌代謝物Ciclosporin 或 Cyclosporine,也被稱作環(huán)抱素 A (cyclosporine A, CsA)。已鑒定出與親環(huán)素強(qiáng)力結(jié)合但無免疫抑制性的環(huán)孢素。PCT/EP2004/009804、WO2005/021028或WO 2006/071619公開了與親環(huán)素結(jié)合的非免疫抑制性環(huán)孢素還被發(fā)現(xiàn)對丙肝病毒(HCV)具有抑制效果。在此引用WO 2006/038088全文作為參考，其中描述了阿拉泊韋用于HCV治療的方法和組合物。阿拉泊韋(Alisporivir，Debio-025或DEB025或DEB)是親環(huán)素(Cyp)抑制劑，它作為抗HCV藥物的作用方式是通過抑制直接參與HCV復(fù)制的宿主蛋白，特別是親環(huán)素A。丙肝病毒(HCV)是有包膜的單鏈(+) RNA病毒,屬于黃病毒(Flaviviridae)科中獨(dú)立的丙型肝炎病毒(Hepacivirus)屬。HCV導(dǎo)致急性和慢性的肝臟疾病，包括慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌。全球超過1.7億人受HCV慢性感染，由此面臨發(fā)展成嚴(yán)重的威脅生命的肝臟疾病的增大的風(fēng)險(xiǎn)。目前HCV病人的標(biāo)準(zhǔn)療法由干擾素與利巴韋林的組合組成。治療期和利巴韋林劑量取決于治療對象的基因型。在標(biāo)準(zhǔn)療法后基因型2和3的病人中持續(xù)病毒應(yīng)答(SVR)達(dá)到80-90%，但基因型I的病人中只有40-50%。此外，較慢的應(yīng)答被當(dāng)作確定復(fù)發(fā)的重要參數(shù)。此外，副作用明顯，包括肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛、發(fā)熱、嚴(yán)重抑郁、白細(xì)胞減少和溶血性貧血。因此，目前有很大一部分慢性HCV感染患者非常需要新的治療模式，使他們實(shí)現(xiàn)SVR并阻止其慢性肝臟疾病的進(jìn)一步發(fā)展。HCV的頑固性感染被認(rèn)為是非甲型、非乙型肝炎的主要成因，其已被認(rèn)為與例如慢性肝炎、肝硬化或肝細(xì)胞癌的肝臟疾病密切相關(guān)。這些肝病的發(fā)展是重要的公共健康問題。盡管使用CsA和非免疫抑制性環(huán)孢素治療HCV呈現(xiàn)積極效果，但仍有大量HCV患者用目前的標(biāo)準(zhǔn)療法難以治療。因此，除了現(xiàn)有療法，仍存在著對HCV治療方法和組合物的強(qiáng)大需求。我們發(fā)現(xiàn)親環(huán)素抑制劑，特別是阿拉泊韋，可被用來有效治療HCV。尤其是我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)每天兩次使用阿拉泊韋時(shí)，對于丙型肝炎病毒基因型1、2、3或4的感染可獲得滿意的治療效果。阿拉泊韋對宿主而不是對病毒靶標(biāo)發(fā)生作用，這種獨(dú)特的特性提供至少兩方面的臨床意義，例如:不易出現(xiàn)對特定藥物耐藥突變，以及對所有HCV基因型有效。因此，本發(fā)明提供了運(yùn)用阿拉泊韋抗HCV治療的新方法，特別是治療所有基因型肝病毒感染患者的方法，包括對患者進(jìn)行阿拉泊韋給藥，給藥量為約400到約600mg，每天兩次。本發(fā)明還提供了用于在患 者中治療或預(yù)防丙肝病毒感染或HCV所誘發(fā)病癥的阿拉泊韋。發(fā)明概述進(jìn)一步描述如下:1.1在患者中預(yù)防或治療丙肝感染或HCV誘發(fā)病癥的方法，包括對所述患者進(jìn)行阿拉泊韋給藥，給藥量為約400到約600mg，每天兩次。1.2抑制患者體內(nèi)HCV復(fù)制的方法，包括阿拉泊韋給藥，給藥量為約400到約600mg,每天兩次。1.3預(yù)防或延遲移植接受者HCV感染復(fù)發(fā)的方法，包括對所述接受者進(jìn)行阿拉泊韋給藥，給藥量為約400到約600mg，每天兩次。2.阿拉泊韋在制備用于上述定義的任意一種方法中的藥物組合物中的用途。3.阿拉泊韋在制備用于上述定義的任意一種方法中的藥物中的用途。4.用于上述任何一種方法中的藥物組合物，其包含阿拉泊韋與一種或多種藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。5.一種治療方案，包括以約400到約600mg的量每天兩次進(jìn)行阿拉泊韋給藥，且其中阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合施用，或與一種或多種直接作用的抗病毒藥聯(lián)合施用。6.一種包含藥物組合物的包裝物，其包含上述的阿拉泊韋以及指導(dǎo)所述組合物以約400到約600mg的量、每天兩次方式給藥的說明書。7.一種治療慢性丙肝感染的試劑盒。本發(fā)明還涵蓋了降低患者HCV RNA的方法，包括對該患者如下進(jìn)行給藥:阿拉泊韋，一種干擾素；以及利巴韋林，其中阿拉泊韋的用量是約400到約600mg、每天兩次。本發(fā)明的額外實(shí)施方案涉及在對標(biāo)準(zhǔn)療法耐藥的或無應(yīng)答的患者中治療丙肝基因型I感染的方法，包括對該患者如下進(jìn)行給藥:阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合施用，其中阿拉泊韋的用量是約400到約600mg、每天兩次。本發(fā)明還涵蓋一種藥物組合，其包括含有阿拉泊韋的第一藥學(xué)可接受制劑，含有干擾素的第二藥學(xué)可接受制劑以及含有利巴韋林的第三藥學(xué)可接受制劑，其中所述第一、第二、第三制劑被包裝在用于治療慢性丙肝感染的試劑盒中。本發(fā)明還涵蓋一種藥物組合，其包括含有阿拉泊韋的第一藥學(xué)可接受制劑，含有直接作用型抗病毒劑的第二藥學(xué)可接受制劑，其中所述第一和第二制劑被包裝在用于治療慢性丙肝感染的試劑盒中。發(fā)明詳述在以上實(shí)施方案以及整個(gè)說明書里，標(biāo)準(zhǔn)療法是指用于治療丙肝感染的療法。目前使用的標(biāo)準(zhǔn)療法涉及干擾素給藥，特別是聚乙二醇化干擾素與利巴韋林聯(lián)合用藥。本申請中，術(shù)語“無應(yīng)答者”意指對HCV標(biāo)準(zhǔn)療法沒有應(yīng)答的患者或個(gè)體。更具體而言，對標(biāo)準(zhǔn)療法無應(yīng)答者是指接受為期12周的標(biāo)準(zhǔn)療法的治療而未產(chǎn)生應(yīng)答的患者。對標(biāo)準(zhǔn)療法無應(yīng)答者包括以下患者亞群:完全無應(yīng)答者和部分應(yīng)答者。典型地，“完全無應(yīng)答”的患者可以是，例如:經(jīng)過12周的標(biāo)準(zhǔn)療法的治療后，觀察到HCV-RNA的下降值小于約21oglOIU/mL，如，小于21oglOIU/mL。具有“部分”應(yīng)答的患者或部分應(yīng)答者是指經(jīng)過12周的標(biāo)準(zhǔn)療法的治療后，觀察到HCV-RNA的下降值超過約21 oglOIU/mL，如，小于21oglOIU/mL，但在治療結(jié)束時(shí)仍可檢測到 HCV-RNA。本文所用的“微克/千克”是指被治療的哺乳動物(包括人)的每千克體重對應(yīng)的藥物微克數(shù)?！爸委煼桨浮笔侵钢委熂膊〉哪Ｊ剑?，在HCV治療期間所采用的給藥模式。治療方案可包括誘導(dǎo)方案和維持方案。本文所用的術(shù)語“大約”，除非文中另有說明，用于指±10%的范圍。本文所用的“達(dá)到12、24、48或72周”是指治療期，分別指大約12周、大約24周、大約48周或大約72周?？梢岳斫猓委煵⒉槐鼐_地在12、24、48或72周結(jié)束。例如，治療可能在滿24周的前一天或前幾天結(jié)束，這仍與本發(fā)明的范圍和精神相一致。本文所用的“每天兩次”或BID是指在任意大約24小時(shí)的時(shí)間期間內(nèi)的兩次；“每天一次”或QD是指在任意大約24小時(shí)的時(shí)間期間內(nèi)的一次；“每周一次”是指在任意大約7天的時(shí)間期間內(nèi)的一次?？刹捎蒙虡I(yè)上可獲取的方法來測量HCV RNA水平。本文所用的LOD是指HCV RNA的檢測限，LOQ是指HCV RNA的定量限。例如:當(dāng)采用用于評估HCV RNA水平的COBAS TaqMan HCV 測試，2.0 版(Roche Diagnostics)時(shí)，報(bào)道的 LOQ 是 25IU/ml (1.3981ogl0)，LOD 是 10IU/ml(IloglO)。本發(fā)明中，干擾素可以是聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的，可包括干擾素例如:Intron-A ，干擾素 a-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ) ；PEG-lntron >
聚乙二醇化干擾素 a -2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ) ； Roferon ，重組干擾素 α -2a(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ；Pegasys ,聚乙二醇化干擾素a -2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ;Berefor ，可獲得的干擾素 α 2 (BoehringerIngelheim Pharmaceutical, Inc.，Ridgefield, CT), Sumiferon ，純化的天然 α 干擾素的混合物(Suniitomo,日本)；Wellferon⑩，類淋巴母細(xì)胞干擾素a nl (GlaxoSmithKline)；Infergen 復(fù)合 α 干擾素(InterMune Pharmaceuticals.1nc., Brisbane, CA 以及 Amgen, Inc.，Newbury Park, CA) ;Alferon ,天然 α 干擾素的混合物(InterferonSciences 及 Purdue Frederick 公司，CT) ;Viraferon ;以及這些干擾素的組合?？杀徊捎玫慕?jīng)綴合的干擾素包括，例如:與人血白蛋白綴合的Albuferon(人類基因組科學(xué))。與水溶性多聚物或聚氧乙烯均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯醇、它們的共聚物，以及它們的嵌段共聚物綴合的干擾素。作為聚氧乙烯類多聚物的替代，有效的非抗原性材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、碳水化合物類多聚物等都可被采用。干擾素-多聚物綴合物描述在US 4766106、US 4917888、EPA O 236987、EPA O 510 356和WO 95/13090中。由于多聚化修飾充分降低了抗原反應(yīng)，外源干擾素就不必是完全自體同源的。用于制備多聚物結(jié)合物的干擾素可以制備自哺乳類提取物，如人類、反芻類、或牛的干擾素，或是以重組方法生產(chǎn)的干擾素。其他形式的干擾素包括β、Y > τ和ω型干擾素，如Seron o的Rebif (干擾素β la)、Viragen的Omniferon (天然干擾素)或 Boehringer Ingelheim 的 ω 干擾素?？诜蓴_素如 Amarillo Biosciences 的口服干擾素α。
還可被采用的干擾素的例子包括聚乙二醇化干擾素α，如聚乙二醇化干擾素a-2a、聚乙二醇化干擾素a-2b、聚乙二醇化復(fù)合干擾素或聚乙二醇純化干擾素α產(chǎn)品。聚乙二醇化干擾素a _2a在歐洲專利593，868 (在此引用其全文作為參考)中有描述，并可從商業(yè)渠道獲得，商品名為PEGASYS (Hoffmann-La Roche)。聚乙二醇化干擾素a-2b在歐洲專利975，369 (在此引用其全文作為參考)有描述，并可從商業(yè)渠道獲得，商品名為PEG-1NTRON A (Schering Plough)。聚乙二醇復(fù)合干擾素在WO 96/11953 (在此引用其全文作為參考)有描述。 優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法所運(yùn)用的干擾素是聚乙二醇化干擾素。另一些實(shí)施方案中，干擾素選自:干擾素a-2a、干擾素a _2b、復(fù)合干擾素、純化的干擾素α產(chǎn)品，或者是聚乙二醇化干擾素a-2a、聚乙二醇化干擾素a _2b、聚乙二醇復(fù)合干擾素、天然α干擾素混合物，以及它們的組合。采用干擾素α的方法中優(yōu)選采用聚乙二醇化干擾素a _2b，聚乙二醇化干擾素a -2b的用量為每周0.5到2.0微克/千克，一周一次、一周三次、隔天一次或每天一次。在其他實(shí)施方案中，干擾素α是聚乙二醇化干擾素a-2a，聚乙二醇化干擾素a-2a的給藥量為每周20到250微克/千克，一周一次、一周三次、隔天一次或每天一次。優(yōu)選地，聚乙二醇化干擾素a -2a以180 μ g的量每周給藥一次。在特定實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的示例性干擾素選自:Intr0n-A. 、PEG-1ntron 、Roferon 、Pegasys 、Berefor 、Sumiferon 、Wellferon 、Infergen ⑩、Alferon 、Viraferon 、Albuferon (人類基因組科學(xué))、Rebif、Omniferon、Omega,以及它們的組合。一些實(shí)施方案中，利巴韋林的給藥量為每天大約800到大約1200mg，例如每天IOOOmg至1200mg。一些實(shí)施方案中，根據(jù)患者體重進(jìn)行利巴韋林給藥。另一些實(shí)施方案中，根據(jù)患者的HCV基因型進(jìn)行利巴韋林給藥。另一實(shí)施方案中，阿拉泊韋可與額外的標(biāo)準(zhǔn)療法的藥物一起給藥，后者能提升治療的抗病毒功效。提升治療抗病毒功效的額外藥物包括聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、HCVNS3-4A絲氨酸蛋白酶的基于底物的蛋白酶抑制劑、非基于底物的NS3蛋白酶抑制劑；菲醌類、噻唑烷類和苯甲酰苯胺類、核苷類似物、針對HCV基因組或病毒復(fù)制所必需的任何細(xì)胞組分的反義分子、疫苗或基于抗體的HCV治療手段。本發(fā)明所采用的直接作用的抗病毒藥物是指干擾丙肝病毒(HCV)復(fù)制周期中特定步驟的藥劑。這些藥劑可以是，如:利巴韋林衍生物、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑(如核苷與非核苷抑制劑)、以及親環(huán)素抑制劑。示例性的直接作用的抗病毒藥劑包括:波普瑞韋(boceprevir);特拉匹韋(telaprevir) ;Abbott 的 ABT-072、ABT-450、ABT-333 ;Achillion 的 ACH1625 ；Anadys Pharmaceutical 的 ANA598 ；AstraZeneca 的 AZD-7295 ；Boehringer Ingelheim Pharma 的 BI201335、BI207127 ；Bristol Myers Squibb 的BMS650032、BMS790052、BMS791325、BMS824383 ；Eiger BioPharmaceuticals 的 Clemizole ；Pfizer 的Filibuvir ；Gilead 的GS9190 (Tegobuvir)、GS9256 ；Idenix 的 IDX375 ；Inhibitex的 INX-189、Pharmasset 的 PS1-7851、PS1-938 ;Pharmasset/Genethec 的 PS1-7977、RG7128 ；Presidio 的 PP1-461 ;InterMune/Genentech 的 RG7227(Danoprevir) ；Merck 的SCH900518 (Narlaprevir) > Vaniprevir ；Medivir/Tibotec 的 TMC435、Vertex 的 VX-222、VX-759、VX-500、VX-916。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合用于治療被丙肝病毒感染的患者的阿拉泊韋，阿拉泊韋給藥量約400到約600mg，每天兩次。在另一方面，阿拉泊韋被施用長達(dá)24、48或72周。一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了與干擾素和利巴韋林聯(lián)合用于治療被丙肝病毒感染的患者的阿拉泊韋，阿拉泊韋給藥量是大約400mg，每天兩次，施用長達(dá)72周，優(yōu)選長達(dá)48周，最優(yōu)選長達(dá)24周。一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了與干擾素和利巴韋林聯(lián)合用于治療被丙肝病毒感染的患者的阿拉泊韋，阿拉泊韋給藥量是大約400mg，每天兩次，施用長達(dá)24周。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了與標(biāo)準(zhǔn)療法(優(yōu)選為聚乙二醇化干擾素a -2a和利巴韋林)聯(lián)合用于治療被丙肝病毒感染的患者的阿拉泊韋，阿拉泊韋給藥量為約400到約600mg，每天兩次，施用長達(dá)24、48或72周。在另一方面，聚乙二醇化干擾素a -2a的給藥量是180微克，每周一次。 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了與聚乙二醇化干擾素a -2a和利巴韋林聯(lián)合用于治療被丙肝病毒感染的患者的阿拉泊韋，阿拉泊韋給藥量是約400到約600mg，每天兩次，持續(xù)給藥達(dá)到24、48或72周。另外，利巴韋林的給藥量是每天大約SOOmg到大約1200mg，聚乙二醇化干擾素a -2a的給藥量是180微克，每周一次。一方面，本發(fā)明提供了阿拉泊韋在制備用于治療丙肝病毒感染患者的藥物中的用途，其中阿拉泊韋以約400到約600mg的量每天兩次被施用長達(dá)24、48或72周，且其中阿拉泊韋與干擾素和利巴韋林聯(lián)合施用。一方面，本發(fā)明提供了阿拉泊韋在用于制備治療丙肝病毒感染患者的藥物組合物中的用途，其特征在于，阿拉泊韋以約400到約600mg的量每天兩次被施用長達(dá)24、48或72周，且其中阿拉泊韋與干擾素和利巴韋林聯(lián)合施用。一方面，本發(fā)明還提供了運(yùn)用于治療丙肝病毒感染患者的阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)療法(優(yōu)選為干擾素和利巴韋林)的組合，其中阿拉泊韋以約400到約600mg的量每天兩次被施用長達(dá)24、48或72周。一方面，本發(fā)明還提供了一種治療方案，其包括以約400到約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋長達(dá)24、48或72周，且其中阿拉泊韋與干擾素和利巴韋林聯(lián)合施用。本發(fā)明還提供了用于如上定義的用途的包含阿拉泊韋的藥物組合物。另一方面，本發(fā)明提供一種包裝物，其包含用于上述用途的包含阿拉泊韋的藥物組合物以及所述組合物的用藥說明。在示例性實(shí)施方案中，阿拉泊韋的給藥量為約400到約600mg，每天兩次，施用長達(dá)24、48或72周。在示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療方法包括用聚乙二醇化干擾素a -2a形式的干擾素α給藥，且聚乙二醇化干擾素a _2a給藥量為每周20到250微克,一周一次、一周三次、隔天一次或每天一次。目前批準(zhǔn)的劑量為每周180微克。在其他示例性實(shí)施方案中，干擾素α是聚乙二醇化干擾素a -2b,且聚乙二醇化干擾素a -2b給藥量為每周0.5到2.0微克/千克，一周一次、一周三次、隔天一次或每天一次。這些療法的示例性描述在美國專利號7，115，578中有描述， 在此引用其全文作為參考。用于本文所描述的治療方案的示例性聚乙二醇化干擾素α 2a是Pegasys 。。PEGASYS 是聚乙二醇化的干擾素a2a，其利用了 40kDa的支鏈PEG(聚乙二醇)以在整個(gè)一周維持血清濃度(168小時(shí))。PEGASYS 是商業(yè)可獲得的，其呈現(xiàn)為單次使用的預(yù)填充式注射器形式，其包含180yg/0.5mL的聚乙二醇化干擾素a 2a，用于皮下注射。標(biāo)準(zhǔn)包裝包含一個(gè)180 μ g/0.5mL的注射器。一些實(shí)施方案中，可能需要調(diào)整聚乙二醇化干擾素a 2a的劑量。如果由于中度至重度的副作用(臨床上的和/或?qū)嶒?yàn)室內(nèi))而需要調(diào)整劑量，初始劑量從180降到135μ g通常足夠(調(diào)到預(yù)充式注射器上相應(yīng)的刻度標(biāo)記處)。但在某些情況下，可能需要把劑量降低到90yg。情況改善后,可考慮回升劑量。在上述治療中，有效劑量的標(biāo)準(zhǔn)療法藥物或直接抗病毒藥物以組合物形式給藥，即:它們可以一同給藥(即同時(shí)的)，但也可以分開或序貫給藥。通常，聯(lián)合療法的典型作法是一同給藥，理由是同時(shí)給藥能誘導(dǎo)對病毒產(chǎn)生多重的同時(shí)的壓力。特定的給藥劑量取決于藥物的吸收、失活和排泄速率，以及其他因素。應(yīng)注意劑量值還隨著所對應(yīng)病癥的嚴(yán)重程度而變化。此處所用的術(shù)語“共同給藥”或“聯(lián)合給藥”或“與…聯(lián)合給藥”，諸如此類涵蓋了使用選定的治療藥物對單個(gè)患者進(jìn)行給藥，且意在包括這樣的治療方案，其中藥物不必須由相同途徑或在相同時(shí)間點(diǎn)給藥。固定的組合也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用本發(fā)明藥物組合進(jìn)行給藥帶來了有益效果，如:與僅采用一種藥物活性成分的單一療法相比，或與目前的標(biāo)準(zhǔn)療法相比，產(chǎn)生了協(xié)同或疊加效應(yīng)。本文所述方法中用到的治療可通過任何傳統(tǒng)途徑來施用。一種或多種組分可以非經(jīng)腸給藥，如以可注射溶液或懸液的形式，或者以可注射儲劑的形式。優(yōu)選地，阿拉泊韋以供飲服的溶液或懸液、片劑或膠囊劑形式被口服給藥。用于口服給藥的含阿拉泊韋的藥物組合物中還包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體物質(zhì)。通常這些組合物是濃縮的，且在施用前需要與適合的稀釋劑如水混合。非經(jīng)腸給藥的藥物組合物通常還包括一種或多種賦形劑?？蛇x的賦形劑包括等滲劑、緩沖劑或其他PH控制劑，以及防腐齊U。可加入這些賦形劑以維持組合物以及達(dá)成優(yōu)選的PH范圍(約6.5-7.5)和滲透壓(約300mosm/L)。治療方案的有效性可采用標(biāo)準(zhǔn)流程來監(jiān)測。治療后可進(jìn)行血清HCV測定和血清ALT(丙氨酸-氨基轉(zhuǎn)移酶)水平檢測。例如，檢測患者血漿中HCV RNA的存在來加以評判。HCV RNA(IU/mL)可在治療期間定期測定，如，在第I天(用藥前以及用藥后4、8和12小時(shí))，以及在第2天、第3天、第8天、第15天、第29天用藥以前，以及第12周、第24周、第36周、第48周、第72周(如適用)用藥以前，以及在隨訪中。此外，可對患者體內(nèi)HCV病毒株進(jìn)行測序和評價(jià)，以發(fā)現(xiàn)耐藥性突變。本文所用的AUC是指曲線下面積,單位是[hr ng/mL],或者是濃度對應(yīng)時(shí)間曲線下面的面積，表示給藥后待分析物或藥物的積分值(血清濃度曲線)；Cmax是指在給藥后待分析物或藥物達(dá)到的最大濃度，單位是[ng/mL] ;Cmin是指在給藥后待分析物或藥物的最小濃度，單位是[ng/mL]。治療終點(diǎn)是病毒學(xué)應(yīng)答，即在治療期結(jié)束時(shí)、在治療開始數(shù)月后或在治療結(jié)束數(shù)月后，沒有HCV。血清中HCV可采用諸如定量RT-PCR或northern雜交這類方法在RNA水平上進(jìn)行檢測，或者采用病毒蛋白酶聯(lián)免疫分析或增強(qiáng)化學(xué)熒光免疫分析在蛋白水平上進(jìn)行檢測。終點(diǎn)也可以包括確定血 清ALT水平處于正常范圍。
病毒學(xué)應(yīng)答參數(shù)是:治療第4周快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR4)，指治療第4周時(shí)血清中檢測不到HCV-RNA ;早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)，指治療第12周時(shí)，與基線相比HCV-RNA降低至少21oglOIU/mL(部分EVR)或者是血清中檢測不到HCV-RNA(完全EVR);持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR24)，指治療結(jié)束后24周，靈敏的聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)分析未檢測到血清HCV-RNA，或者是治療結(jié)束后24周檢測不到HCV RNA (低于檢測限L0D);治療終點(diǎn)應(yīng)答(ETR)，是指治療結(jié)束(完成或提前中止)時(shí)檢測不到HCV RNA (低于L0D)。實(shí)施例中給出了示例性的治療方案。在一個(gè)示例性的治療方案中，需要治療的個(gè)體接受180 μ g劑量的聚乙二醇化干擾素a 2a皮下給藥，每周一次，持續(xù)48周，聯(lián)合利巴韋林口服給藥每天800/1200mg (根據(jù)體重)，持續(xù)24周，以及口服阿拉泊韋400mg，每天兩次，持續(xù)24周。4周治療期后，根據(jù)患者的應(yīng)答情況，阿拉泊韋用藥可繼續(xù)到治療開始后的48周或72周，600或SOOmg 口服，每天一次，或者優(yōu)選地，阿拉泊韋的每日劑量可減至更少的量(如400mg)，或者更優(yōu)選地，停止服用阿拉泊韋。使用聚乙二醇化干擾素a 2a和利巴韋林的治療優(yōu)選繼續(xù)到治療開始后的48周或72周。例如,每周一次向患者皮下注射180 μ g聚乙二醇化干擾素a 2a,且每天口服800/1200mg利巴韋林(根據(jù)體重)。
實(shí)施例在基因型I的未經(jīng)治療患者的II期臨床研究中，根據(jù)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)的實(shí)現(xiàn)率，與聚乙二醇化干擾素a 2a聯(lián)用時(shí)，阿拉泊韋600mg劑量每天兩次(BID)使用I周，然后600mg劑量每天一次(QD)使用48周已證實(shí)對聚乙二醇化干擾素a 2a是極優(yōu)的。另外，在HCV基因型I無應(yīng)答患者中使用阿拉泊韋的研究，比較了在治療第I周400mg BID給藥方案相對于相同的每天總劑量(每天一次，800mg QD)的效果,兩者都與聚乙二醇化干擾素a2a+利巴韋林聯(lián)用，并闡述了治療結(jié)束時(shí)的Cmax、AUC、或Cmin以及抗病毒效果之間的可能關(guān)系。在該難治患者群體中，參照基線值，400mg BID劑量比800mg QD劑量得到的HCVRNA 降低幅度更大(前者-1.411oglOIU/ml，后者-0.701ogl0IU/ml)。第 I 周接受 400mgBID的患者在剩余的3周治療中接受了 400mg QD治療(總共4周治療期)，而接受800mgQD給藥方案的患者在整個(gè)4周治療期內(nèi)沒有改善。兩種治療策略(400mg BID/400mg QD和800mg QD)在治療結(jié)束時(shí)(第29天)HCV RNA降低情況相似。相對于800QD，400mg BID的耐受性較好，兩者高膽紅素血癥發(fā)生率相似。第I周400mg BID給藥方案獲得更強(qiáng)抗病毒效果，與此相一致的是，觀察到的Cmin中值(175ng/ml)也高于每天同樣劑量給藥一次的方案，即800mg QD (148ng/ml)。根據(jù)來自多個(gè)臨床研究包括二期臨床在內(nèi)的數(shù)據(jù)，對觀察到的藥物暴露(如Cmin)與多個(gè)病毒學(xué)應(yīng)答檢測結(jié)果之間的關(guān)系的研究提示較高的Cmin與可能較強(qiáng)的應(yīng)答相關(guān)。因此，對DEB025400mg BID方案進(jìn)行研究，以了解相對于peg-1FN a 2a/RBV(聚乙二醇化干擾素a 2a/利巴韋林)而言，在整個(gè)治療期(24或48周)所維持的Cmin水平是否是安全的且能獲得更好的HCV RNA應(yīng)答，反映為更優(yōu)的RVR、EVR,以及最終的SVR結(jié)果。標(biāo)準(zhǔn)療法用于慢性丙肝基因型I治療的療效不滿意，因?yàn)橹挥?0-50%達(dá)到SVR24，且多達(dá)32%遭受復(fù)發(fā)。慢的應(yīng)答 被認(rèn)作該方面的重要參數(shù)。增加不同作用機(jī)制的第三種藥物提供了這樣的優(yōu)勢，即:相對于標(biāo)準(zhǔn)療法減少無應(yīng)答者數(shù)量，縮短應(yīng)答者達(dá)到HCV-RNA陰性的時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率。1.化合物聚乙二醇化干擾素a 2a是聚乙二醇化形式的干擾素a 2a，其利用了 40kDa支鏈PEG(聚乙二醇)以維持整個(gè)一周的血清濃度(168小時(shí))。PEGASYS 可從Hoffmann-LaRoche商業(yè)上獲得。利巴韋林是合成的核苷類似物，同樣可從商業(yè)途徑獲得，如Roche的COPE⑶S⑧。阿拉泊韋(Debio-025或DEB025or DEB)是親環(huán)素(Cyp)抑制劑，其作為抗HCV藥物的作用機(jī)制是通過抑制與HCV復(fù)制直接相關(guān)的宿主蛋白，特別是親環(huán)素A。2.臨床研究患者在整個(gè)治療期內(nèi)接受二聯(lián)治療:聚乙二醇化干擾素-a (peg-1FNa 2a) 180 μ gs.c.每周一次，加上利巴韋林(RBV)每天1000/1200mg，分兩次給藥(早/晚服用)。除peg-1FN a 2a/RBV之外，患者根據(jù)其被隨機(jī)分配至的治療組，接受阿拉泊韋或安慰劑給藥:A:三聯(lián)治療，治療期根據(jù)應(yīng)答狀況來確定(見后面說明)，使用peg-1FN a 2a/RBV加阿拉泊韋600mg BID用藥一周，隨后peg-1FNa 2a/RBV加阿拉泊韋600mg QD，根據(jù)第4周的HCV RNA結(jié)果再用藥23周或47周。B:三聯(lián)治療，治療期根據(jù)應(yīng)答狀況來確定(見后面說明)，使用peg-1FN a 2a/RBV加阿拉泊韋400mg BID，根據(jù)第4周的HCV RNA結(jié)果持續(xù)用藥24周或48周。根據(jù)應(yīng)答狀況來確定的治療期:第4周時(shí)如患者病毒載量低于檢測限(LOD) (〈RVR4L0D)，則在24周后停止peg-1FNa 2a/RBV與阿拉泊韋用藥研究。第4周時(shí)如患者病毒載量等于或高于檢測限(LOD)(彡RVR4L0D)，則完成48周的peg-1FN a 2a/RBV與阿拉泊韋研究治療。C:固定期限的三聯(lián)治療:使用peg-1FN a 2a/RBV加阿拉泊韋600mg BID用藥一周，隨后 peg-1FN a 2a/RBV 加 600mg QD 再持續(xù) 47 周。D:以DEB025安慰劑加peg-1FN a 2a/RBV持續(xù)48周的活性對照臂。根據(jù)篩選時(shí)測得的或設(shè)定的HCV RNA水平、IL28B多態(tài)性以及BMI，對患者進(jìn)行隨機(jī)分層抽樣。還采用了 IVRS/IWRS(交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)/交互式網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng))來確保每個(gè)國家最多20%的肝硬化病人被隨機(jī)化。患者的隨機(jī)化方案將由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)質(zhì)量保證組的成員來審閱和批準(zhǔn)?；颊甙殡S總膽紅素水平>5XULN(正常值的上限)及下列之一:-ALT>ULN并比基線上升50%，或者-ALT>5 X ULN并從基線上升則中斷阿拉泊韋/安慰劑治療并在一周內(nèi)作額外的實(shí)驗(yàn)室評價(jià)來確認(rèn)這些結(jié)果。如果額外的評價(jià)證實(shí)了膽紅素和ALT值升高，則患者中斷所有研究治療，即阿拉泊韋/安慰齊U、peg-1FN a 2a和RBV，繼續(xù)預(yù)定的研究。對總膽紅素水平>5XULN的 患者中斷阿拉泊韋/安慰劑治療。Peg-1FN a 2a和RBV治療不應(yīng)中斷，因?yàn)镻eg-1FN a 2a和RBV治療不是高膽紅素的預(yù)期成因。實(shí)施以下監(jiān)測計(jì)劃:總膽紅素水平>5XULN的患者中斷阿拉泊韋治療一周。Peg-1FN a 2a和RBV治療不因聞膽紅素而中斷。在后續(xù)的每周隨訪中或患者在一周后被召回時(shí)(如在治療第2周后發(fā)生高膽紅素血癥)，進(jìn)行進(jìn)一步的生化檢驗(yàn)以確認(rèn)預(yù)期的總膽紅素水平下降。如果總膽紅素水平降至≤5XULN，研究人員指導(dǎo)患者重新開始阿拉泊韋治療，并
在一周后重復(fù)檢查一次。如果在這第二次檢查中，總膽紅素水平>5XULN，患者ALT穩(wěn)定或自基線改善，則可再中止阿拉泊韋治療最多一周。在無阿拉泊韋治療的第2周結(jié)束時(shí)，進(jìn)行下一次驗(yàn)血。如果化驗(yàn)結(jié)果顯示總膽紅素水平≤5XULN，研究人員指導(dǎo)患者重新開始阿拉泊韋治療(仍只是在ALT穩(wěn)定或改善的前提下)。一周后進(jìn)行進(jìn)一步檢查以確認(rèn)總膽紅素水平仍然≤5XULN。無阿拉泊韋治療的最長期限是兩周，無論是連續(xù)的中斷還是分開的兩周。
權(quán)利要求
1.用于治療被丙型肝炎病毒感染的患者的阿拉泊韋，其特征在于阿拉泊韋以約400到約600mg的量每天兩次被施用。
2.權(quán)利要求1所述用途的阿拉泊韋，其特征在于阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)療法或直接抗病毒藥物被聯(lián)合施用。
3.權(quán)利要求1或2所述用途的阿拉泊韋，其特征在于阿拉泊韋被施用，持續(xù)達(dá)24、48或72周。
4.權(quán)利要求2所述用途的阿拉泊韋，其中該標(biāo)準(zhǔn)療法是干擾素與利巴韋林的組合。
5.權(quán)利要求4所述用途的阿拉泊韋，其中所述干擾素是聚乙二醇化干擾素a_2a，且其以180微克的量每周一次被施用。
6.權(quán)利要求2所述用途的阿拉泊韋，其中所述直接抗病毒藥物是ANA598。
7.治療被丙型肝炎病毒感染的患者的方法，該方法包括以約400到約600mg的量每天兩次施用阿拉泊韋，持續(xù)達(dá)24、48或72周。
8.阿拉泊韋在制備用于治療被丙肝病毒感染的患者的藥物中的用途，其特征在于阿拉泊韋以約400到約600mg的量每天兩次被施用，持續(xù)達(dá)24、48或72周，并且任選地，其中阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)療法或直接抗病毒藥物被聯(lián)合施用。
9.用于治療被丙肝病毒感染的患者的阿拉泊韋與標(biāo)準(zhǔn)療法或直接抗病毒藥物的組合，其特征在于，阿拉泊韋以約400到約800mg的量每天兩次被施用，持續(xù)達(dá)24、48或72周。
10.治療方案，包括以約400到約600mg的量、每天兩次施用阿拉泊韋，持續(xù)達(dá)24、48或72周，且其中阿拉泊韋與標(biāo) 準(zhǔn)療法或直接作用的抗病毒藥被聯(lián)合施用。
11.包含權(quán)利要求1所述用途的阿拉泊韋的藥物組合物。
12.包裝物，其包含權(quán)利要求11所述的藥物組合物，以及施用所述組合物的說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及親環(huán)素抑制劑在治療丙型肝炎病毒感染中的用途。
文檔編號A61P31/14GK103221053SQ201180056722
公開日2013年7月24日 申請日期2011年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月30日
發(fā)明者C·阿維拉 申請人:諾華有限公司