專利名稱：低取代度羥丙基纖維素粉末制造方法
背景技術：
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及在醫(yī)藥用錠劑或顆粒劑中作為崩解劑、粘結劑和賦形劑添加的低取代度羥丙基纖維素粉末的制造方法。
2.相關技術的描述醫(yī)藥品的錠劑或顆粒劑在給藥后因其中所含的崩解劑發(fā)生溶脹而崩解。作為崩解劑，可以列舉諸如低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素及其鈣鹽、淀粉及其衍生物。其中，低取代度羥丙基纖維素是與藥物相互作用小的非離子型崩解劑。低取代度羥丙基纖維素可作為醫(yī)藥品添加劑使用一事，詳見日本國特公昭48-38858號公報和日本國特公昭57-53100號公報中的記載。
低取代度羥丙基纖維素可以通過使堿纖維素與1，2-環(huán)氧丙烷反應來得到。當中和反應生成物中存在的堿時，若用通常的方法，例如，把反應生成物投入含酸的熱水中的方法，則會產(chǎn)生如下問題。即，用該方法得到的低取代度羥丙基纖維素，由于取代度低，是與原料紙漿同樣的纖維質(zhì)，因而洗滌性好，容易精制，但其反面是粉碎困難，不能得到流動性良好的粉碎品。
若粉碎品的流動性差，則當用直接打錠法制錠時，制錠的錠劑重量偏差增大，而當用擠壓造粒法制造顆粒劑時，造粒速度變小。
另一方面，當用日本國特公昭57-53100號公報中記載的方法時，醚化反應結束后要在水中部分地中和作為催化劑使用的堿，從而使低取代度羥丙基纖維素發(fā)生部分溶解，以控制纖維質(zhì)部分。用這種方法時，若殘存的堿量多，則溶解量增大而使表觀密度變大、流動性變好。然而，若采用這種方法，則生成的顆粒變得堅硬，去除雜質(zhì)時的洗滌性惡化，不僅需要用大量的洗滌水，而且會使強熱殘分超過規(guī)格值。
發(fā)明概述本發(fā)明是為了消除上述先有技術的缺點而提出的，旨在提供一種在制造過程中就能容易地除去雜質(zhì)、制成粉末時的粉碎性良好且粉碎得到的粉末的流動性良好的低取代度羥丙基纖維素粉末的制造方法。
本發(fā)明的、有42％以下的壓縮度和48度以下的安息角的低取代度羥丙基纖維素粉末的制造方法，其特征在于包括使含有氫氧化鈉的堿纖維素與1，2-環(huán)氧丙烷反應的步驟，將該氫氧化鈉至少部分地用酸中和的步驟，該中和后的生成物洗滌后脫水、得到有70～90％(重量)含水率的濾餅的步驟，和該濾餅干燥后粉碎的步驟。
本發(fā)明的低取代度羥丙基纖維素粉末的制造方法在制造工藝中就能容易地除去雜質(zhì)，而且制成粉末時的粉碎性良好。
此外，按照本發(fā)明的制造方法得到的粉末有42％以下的壓縮度和48度以下的安息角，流動性是良好的。因此，在該粉末配入直接打錠用組合物中的情況下，可以得到重量偏差小的錠劑，而在配入擠壓顆粒劑中的情況下，造粒速度增大，提高了顆粒劑的生產(chǎn)效率。
較好實施方案的詳細說明本發(fā)明的方法，首先是使含有氫氧化鈉的堿纖維素與1，2-環(huán)氧丙烷發(fā)生取代反應。堿纖維素是通過使片狀紙漿在氫氧化鈉水溶液中浸漬、壓榨，或向攪拌中的粉末紙漿噴灑氫氧化鈉而得到的。氫氧化鈉是作為取代反應的催化劑起作用的。
氫氧化鈉的用量與纖維素的重量比是0.3～0.7左右。
反應時1，2-環(huán)氧丙烷的添加量，是纖維素的無水葡糖單元每1摩爾為0.2～1.0摩爾左右。
反應溫度是40～80℃，反應時間是1～5小時。反應是用耐壓反應容器進行的。
然后，用酸將氫氧化鈉完全地或部分地中和。作為酸，可以用乙酸、鹽酸等。
當部分地中和時，低取代度羥丙基纖維素因殘存的氫氧化鈉而部分溶解，使隨后制成粉末時的流動性變得良好，但其反面是在部分中和中用酸量少時析出的顆粒會牢固締合、使洗滌變得困難，從而使雜質(zhì)含量增加。當部分地中和時，通過使全中和反應中初期的中和量增大，來使源于原料纖維素的纖維質(zhì)大量殘存，從而使中和反應得到的生成物變得容易洗滌，也使隨后調(diào)整濾餅的含水率、控制粉末的物理性質(zhì)等變得容易。
部分中和情況下酸的添加量是中和全部堿所需要的酸的20％(摩爾)以上。
得到的低取代度羥丙基纖維素中羥丙氧基的含量是5～16％(重量)、較好是7～13％(重量)。由于若不足5％(重量)，則羥丙基纖維素與原料纖維素的性質(zhì)類似，且由于若超過16％(重量)，則羥丙基纖維素的水溶性增大，均使溶脹率降低，在用于錠劑等中的情況下崩解性均不充分。
然后，中和后的生成物洗滌后脫水，把濾餅的含水率調(diào)整到70～90％(重量)。
生成物洗滌時，通常用60～100℃的熱水。若熱水的溫度不足60℃，則由于低取代度羥丙基纖維素發(fā)生溶脹，因而洗滌變得困難。通常，洗滌是把中和后的羥丙基纖維素用熱水配成3～7％的漿狀物、過濾制成濾餅后、從其上噴灑熱水或再次配成漿狀物、脫水這樣進行的。
脫水后的低取代度羥丙基纖維素濾餅的含水率調(diào)整到70～90％(重量)、較好75～85％(重量)。若不足70％(重量)、則粉碎性差，而且粉碎后粉末的壓縮度和安息度大，流動性差。若超過90％(重量)，則干燥負荷太大，因而不好。
為了把含水率調(diào)整到這個范圍內(nèi)，可以調(diào)整脫水機的運轉條件。例如，在用離心分離低減劑機脫水的情況下，可以調(diào)整轉速或脫水時間?；蛘?，使之達到比目標含水率低的含水率之后，可以在混合機中加水來調(diào)整含水率。
在含水率調(diào)至70～90％(重量)的狀態(tài)下，若使溫度達到20℃以下，較好15℃以下，則會進行低取代度羥丙基纖維素的水合，因而較好。
如同上述日本國特公昭57-53100號公報中記載的方法一樣，為了改善流動性，若采用依靠殘存堿使低取代度羥丙基纖維素部分溶解的方法，則析出的顆粒有時會牢固締合，有時會使雜質(zhì)去除變得困難，但按照本發(fā)明的方法，在洗滌結束后，為了改善制成粉末時的流動性，沒有必要使析出的粒子變硬，因而能改善洗滌性。
然后，濾餅干燥后粉碎。
干燥可采用攪拌型或箱型等干燥機，用通常的方法進行。
粉碎可采用錘磨機等沖擊型粉碎機進行。
按照以上說明的本發(fā)明制造方法得到的低取代度羥丙基纖維素粉末，其壓縮度在42％以下、安息角在48度以下，流動性是良好的。因此，在用直接打錠法制錠的情況下，配合成分的流動性良好，制錠的錠劑重量偏差小，而在用擠壓造粒法得到顆粒劑的情況下，造粒速度增大。
這里，壓縮度是用{(密實表觀比重)-(松散表觀比重)}/(密實表觀比重)×100〔％〕這一公式算出的，它與安息角一起成為評價粉末流動性的值。壓縮度與安息角一起，值越小，流動性就越好。
密實表觀比重，系指試樣輕輕填充到一定的容器中之后用錘頭沖擊夯實時的表觀比重，是用粉末試驗機(細川Micron公司制)以每分鐘50次夯實3分鐘后，測定100毫升容器中填充的試樣重量而計算出來的。
松散表觀比重，系指讓篩子振動而使試樣落入一定的容器時的比重，是用粉末試驗機(細川Micron公司制)測定100毫升容器中填充的試樣重量而計算出來的。
安息角，系指試樣落到平面上堆積的圓錐的母線與水平面的夾角，是用粉末試驗機，在直徑80mm的圓板狀臺上從75mm的高度流出，測定堆積的粉末與臺的夾角而求出的。
低取代度羥丙基纖維素粉末的平均粒徑通常是5～150μm、較好是40-100μm。不足5μm者流動性差。若超過150μm，則在羥丙基纖維素與藥物混合的情況下有不均一之虞。平均粒徑可通過適當選擇篩分時篩的孔度進行調(diào)整。
低取代度羥丙基纖維素粉末可以通過配合藥物、賦形劑、粘結劑、著色劑、潤滑劑等并進行造粒，制成顆粒劑。此外，配合了藥物等而制成組合物者，既可以以其原樣也可以在制成造粒物之后打錠，而制成錠劑。
實例以下詳細說明本發(fā)明的實施例。
實施例1～2a)低取代度羥丙基纖維素的合成紙漿在49％(重量)的氫氧化鈉水溶液中浸漬后壓榨，得到含有24.2％(重量)氫氧化鈉的堿纖維素。這種堿纖維素100重量份加入到反應機中，進行氮氣置換。置換后，向反應機中加入1，2-環(huán)氧丙烷9.0重量份，邊攪拌邊在40℃反應1小時、在50℃反應1小時和在70℃反應1小時，得到反應生成物109重量份。
向捏和機中加入65℃的熱水2.5重量份和乙酸0.08重量份，并向其中分散反應生成物1重量份。把溫度調(diào)到30℃，使一部分反應生成物溶解后，加入0.25重量份乙酸，使之析出。析出物用90℃熱水洗滌后，壓榨脫水，在螺條混合機中粉碎，得到含水率65％的洗滌品。
把洗滌品加入螺條混合機內(nèi)，使螺條混合機邊旋轉邊加水，使含水率達到75％(試樣No.1)或85％(試樣No.2)，然后干燥。干燥品用有0.3mm篩網(wǎng)的高速旋轉沖擊粉碎機在額定電流值附近粉碎，用孔度75μm的篩過篩，得到微細粉末。從向粉碎機中的進料速度和篩的通過率算出粉碎能力。這些值列于表1中。當進行取代基分析時，羥丙氧基的含有率是10.7％。
b)低取代度羥丙基纖維素的物性用PD-T型粉末試驗機(細川Micron公司制)測定試樣No.1和試樣No.2的表觀比重和安息角，此外，用激光反射式測定裝置HELOS& RODOS(辛帕克公司制)測定平均粒徑。其結果列于表1中。
表1
c)用直接打錠法制錠以阿司匹林造粒粉末(阿司匹林/玉米淀粉＝95/5)作為基劑，以試樣No.1或試樣No.2為10重量份、阿司匹林造粒粉末為90重量份、硬脂酸鎂為0.5重量份的配合比，配制直接打錠用組合物。
用RT-S15K-T35(菊水制作所公司制)，以轉速30rpm、打錠壓力0.6噸對這種直接打錠用組合物打錠，得到直徑9mm、重量300mg的錠劑。測定這種錠劑的重量偏差、硬度、崩解時間。結果列于表1中。
d)擠壓造粒10重量份試樣No.1或試樣No.2和90重量份非那西汀用亨塞爾混合機混合，再加52重量份水捏合后，用有0.6mm孔徑篩板的5英寸圓筒擠壓機造粒。造粒速度的結果列于表1中。
比較例1除用實施例1～2中加水使含水率調(diào)整到75％(重量)或85％(重量)之前的含水率65％的洗滌品外，用與實施例1～2同樣的方法得到微細粉末，以此作為試樣No.3。其粉碎能力列于表1中。對于試樣No.3用與實施例1～2同樣的方法，進行粉末的物性測定、直接打錠法制錠和擠壓造粒。結果列于表1中。
實施例1、2的低取代度羥丙基纖維素是粉碎性(粉碎能力每單位時間的粉碎量)優(yōu)異、錠劑重量偏差小、顆粒劑造粒速度大的。這是使干燥前的含水率調(diào)到70％(重量)以上的緣故。
權利要求
1.有42％以下的壓縮度和48度以下的安息角的低取代度羥丙基纖維素粉末的制造方法，其特征在于包含使含有氫氧化鈉的堿纖維素與1，2-環(huán)氧丙烷反應的步驟，用酸將該氫氧化鈉至少部分地中和的步驟，該中和后的生成物洗滌后脫水、得到有70～90％(重量)含水率的濾餅的步驟，和使該濾餅干燥后粉碎的步驟。
全文摘要
本發(fā)明的、有42%以下的壓縮度和48度以下的安息角的低取代度羥丙基纖維素粉末的制造方法,包含使含有氫氧化鈉的堿纖維素與1,2－環(huán)氧丙烷反應的步驟,用酸使該氫氧化鈉至少部分地中和的步驟,該中和后的生成物洗滌后脫水、得到有70—90%(重量)含水率的濾餅的步驟,和使該濾餅干燥后粉碎的步驟。按照本發(fā)明的方法,制造工藝中雜質(zhì)去除是容易的,而且制成粉末時的粉碎性是良好的。此外,粉碎得到的粉末的流動性是良好的。
文檔編號A61J3/06GK1198926SQ9810796
公開日1998年11月18日 申請日期1998年5月8日 優(yōu)先權日1997年5月9日
發(fā)明者武藤泰明, 尾原榮 申請人:信越化學工業(yè)株式會社