專利名稱：合成cetp抑制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及合成抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的化合物的方法，并且涉及通過該方法制備的具體化合物的多晶型。該方法產(chǎn)品增加哺乳動物HDL-膽固醇，并且預(yù)計在動脈粥樣硬化的治療和/或預(yù)防以及動脈粥樣硬化的延緩發(fā)展中起作用。
背景技術(shù)：
動脈粥樣硬化以及其臨床后果冠心病(CHD)、中風(fēng)和周圍性血管疾病，代表工業(yè)化世界的健康管理體系中真正巨大的負(fù)擔(dān)。僅僅在美國，每年約1300萬患者已經(jīng)診斷患有CHD，并且每年約150萬以上的人死于CHD。并且，由于人口平均年齡的增加和肥胖癥和糖尿 病的流行繼續(xù)增加，預(yù)計這種死亡人數(shù)在下一個二十五年將繼續(xù)增加。CETP的抑制為降低動脈粥樣硬化發(fā)病率的比較有前途的新方法。抑制素通過降低LDL-膽固醇(“壞膽固醇”)在降低CHD發(fā)病率中重要，然而在增加HDL-膽固醇(“好膽固醇”)時相對來說不起作用。CETP抑制劑增加HDL-膽固醇，并且可以為在一般群體中降低CHD和動脈粥樣硬化提供有效的新方法。CETP和抑制素的給藥對動脈粥樣硬化的治療和預(yù)防尤其重要。當(dāng)前沒有含有CETP抑制劑的藥物。Pfizer的托徹普(torcetrapib)為當(dāng)前III期臨床中的CETP抑制劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供制備式I化合物的方法。這些新化合物為有效的CETP抑制劑
權(quán)利要求
1.合成式I化合物的方法
2.權(quán)利要求I的方法， 其中R1為H或任選被1-5個F取代的Cu烷基； R2> R4和R5每個獨立地選自F、任選被1-5個F取代的Cu烷基、和任選被1-5個F取代的-OCh烷基； R3選自CV3烷基、-OCh烷基和F，其中Cp3烷基和-OCn烷基任選被1-5個F取代； X 選自 Na、K、Li 和 Cs ； Y選自Br、Cl和I ; a為1-2的整數(shù)； b為1-3的整數(shù)；并且 c為0或I ; 其中溶劑包括DMF、DMAC, HMPA, DMSO或其混合物，并且反應(yīng)在低于40°C的溫度進(jìn)行。
3.權(quán)利要求I的方法，其中R1為任選被1-3個F取代的Cm烷基； R2和R4每個獨立地選自C1^烷基、CF3、-OCH3、-OCF3和F ；R3 為 CH3、CF3 或 F ; X選自Na、K和Li ; Y選自Br、Cl和I ; a為2 ; b為2-3的整數(shù)；并且 c為0 ; 其中溶劑包括DMF，并且反應(yīng)在低于30°C的溫度進(jìn)行。
4.權(quán)利要求I的方法，其中 R1 為 CH3 ；R2 為 CF3 ；R3為 CF3 ； R4選自CV3烷基、-OCH3和F ； X為Na或K ; Y為Cl或Br ; a為2 ; b為2或3 ;并且 c為0 ; 其中溶劑包括DMF，并且反應(yīng)在低于30°C的溫度進(jìn)行。
5.權(quán)利要求I的方法，其中X為H，并且堿選自氨基鈉、氨基鉀、NaHMDS、KHMDS、正丁基鋰和叔丁基鋰。
6.合成式12的化合物的方法
7.權(quán)利要求6的方法，其中溶劑包括DMF，并且反應(yīng)在低于30°C的溫度進(jìn)行。
8.權(quán)利要求7的方法，其中X為Na;并且Y為Br或Cl。
9.式12的化合物，特征在于其為結(jié)晶非溶劑化物或結(jié)晶庚烷溶劑化物
10.權(quán)利要求9的具有式12的化合物，特征在于其為結(jié)晶非溶劑化物。
11.權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于與4.66,4. 59和4. 36埃的d_間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
12.權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于與11.89,4. 02和3. 76埃的d_間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
13.權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于與12.95,7. 41和6. 51埃的d_間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
14.權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于與4.66、4. 59、4. 36、11.89、4. 02、3. 76、12. 95,7. 41和6. 51埃的d_間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
15.權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于在固態(tài)碳-13CPMASNMR光譜中具有123. 4,55. 8,23. I、124. 5、155. 3、137. 7、24. 8、13. I 和 132. 3p. p. m.的化學(xué)位移值的峰。
16.權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于在固態(tài)氟-19CPMASNMR光譜中具有-62. 1,-63. 9、-66. O、-115. 2、-116. 9 和-118. 3p. p. m.的化學(xué)位移值的峰。
17.權(quán)利要求10的具有式12的化合物，特征在于具有外推開始溫度為69.62°C的吸熱的DSC曲線。
18.權(quán)利要求9的具有式12的化合物，特征在于其為結(jié)晶庚烷溶劑化物。
19.權(quán)利要求18的具有式12的化合物，特征在于與4.79,4. 62和4. 43埃的d_間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
20.權(quán)利要求18的具有式12的化合物，特征在于與4.20,4. 05和3. 84埃的d_間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
21.權(quán)利要求18的具有式12的化合物，特征在于與13.12、11. 99和5. 52埃的d_間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
22.權(quán)利要求18的具有式12的化合物，特征在于與4.79,4. 62,4. 43,4. 20,4. 05、3.84、13. 12、11. 99和5. 52埃的d_間距相應(yīng)的XRPD衍射峰。
23.權(quán)利要求18的具有式12的化合物，特征在于在固態(tài)碳-13CPMAS NMR 光譜中具有 123. 6,55. 9,77. 1,24. 6,13. 6,126. 8,52. 3,130. 5 和 23. 2p.p.m.化學(xué)位移值的峰。
24.權(quán)利要求18的具有式12的化合物，特征在于在固態(tài)氟-19CPMASNMR光譜中具有-61. 8、-62. 9、-65. 2、-114. 8、-117. 9 和-116. 7p. p. m.的化學(xué)位移值的峰。
25.包括權(quán)利要求9的具有式12的化合物的結(jié)晶非溶劑化物形式的藥物組合物。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，包括可檢測量的權(quán)利要求9的具有式12的化合物，其特征為結(jié)晶非溶劑化物形式。
27.權(quán)利要求25的藥物組合物，包括可測量數(shù)量的權(quán)利要求9的具有式12的化合物，其特征為結(jié)晶非溶劑化物形式。
28.在需要這種治療的患者中治療或預(yù)防動脈粥樣硬化的方法，包括給藥治療有效量的權(quán)利要求9的具有式12的化合物的結(jié)晶非溶劑化物形式。
29.權(quán)利要求9的具有式12的化合物的結(jié)晶非溶劑化物形式在制備用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用。
30.藥物組合物，包括(a)權(quán)利要求9的具有式12的化合物的結(jié)晶非溶劑化物形式；和(b)選自抑制素、DPP-IV抑制劑、選擇性PPAR-Y部分激動劑和CB-I反向激動劑的第二活性藥物組分。
全文摘要
公開了制備為CETP抑制劑的化合物的有效方法。該方法的最后一步為唑烷酮衍生物與聯(lián)苯基部分的偶聯(lián)以提供式(I)化合物。在該合成的具體實施方案中，制備的結(jié)晶產(chǎn)品特征為非溶劑化結(jié)晶多晶型物。
文檔編號A61K31/421GK102757397SQ20121001196
公開日2012年10月31日 申請日期2006年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月1日
發(fā)明者A·S·科特, R·A·米勒 申請人:默沙東公司