專利名稱：一種含有美洛西林鈉化合物的藥物組合物及其制備方法
一種含有美洛西林鈉化合物的藥物組合物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有美洛西林鈉化合物的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
美洛西林鈉，英文名稱為，Mezlocillin Baypen，其化學(xué)名稱為(2S，5R，6R) _3， 3- 二甲基-6- [ (R) -2 [3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]-庚烷-2-甲酸鈉鹽。主要用于大腸埃希菌、腸桿菌屬、 變形桿菌等革蘭陰性桿菌中敏感菌株所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、婦科和生殖器官等感染，如敗血癥、化膿性腦膜炎、腹膜炎、骨髓炎、皮膚及軟組織感染及眼、耳、鼻、喉科感染。
青霉素類抗生素引發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)長(zhǎng)期以來(lái)一直困擾著其在臨床中的應(yīng)用。根據(jù)國(guó)內(nèi)外臨床研究報(bào)道，青霉素類品種藥物的致敏源主要是本身所含有的聚合物。因而，降低青霉素類藥物中聚合物的含量成為降低其過(guò)敏性的重要途徑。中國(guó)藥典規(guī)定聚合物的限度是 < O. 3%?，F(xiàn)有技術(shù)中，常常需要對(duì)美洛西林鈉產(chǎn)品進(jìn)行層析純化才能使產(chǎn)品滿足藥典規(guī)定的聚合物限度要求。
到目前為止，美洛西林鈉通常采用凍干的方法得到，由于美洛西林鈉本身的不穩(wěn)定性，凍干產(chǎn)品雜質(zhì)含量較大，質(zhì)量不穩(wěn)定，溶解度，澄清度差。而雜質(zhì)含量高容易造成臨床使用不良反應(yīng)高，目前注射用美洛西林鈉臨床上已經(jīng)出現(xiàn)了患者使用后出現(xiàn)耳暈、耳鳴；過(guò)敏反應(yīng)；過(guò)敏性休克；外生殖器水腫等不良反應(yīng)，特別是過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏性休克基本都是由雜質(zhì)引起。因此開(kāi)發(fā)一種聚合物含量低、穩(wěn)定的、雜質(zhì)少的美洛西林制劑具有重要的意義。
CN200610066226. 7公開(kāi)了一種美洛西林凍干粉針劑，其由無(wú)菌美洛西林加無(wú)菌助溶劑混合而成，助溶劑為碳酸鈉、精氨酸、碳酸氫鈉、氫氧化鈉的一種或任意幾種的混合物， 美洛西林與助溶劑的重量比例為1: 1-1 O. 5。可該配方制備的粉針劑聚合物含量較高， 有潛在的用藥安全性問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足以及美洛西林鈉的特殊理化性質(zhì)，需要找到一種配方及制備方法，同時(shí)解決美洛西林鈉制備成針劑時(shí)的溶解性差、穩(wěn)定性差、澄清度差以及聚合物含量高易引起過(guò)敏反應(yīng)等問(wèn)題。因此，本發(fā)明的目的在于提供了一種含有美洛西林鈉化合物的藥物組合物(凍干粉針劑)，以解決現(xiàn)有技術(shù)美洛西林鈉凍干劑溶解性差、穩(wěn)定性差、復(fù)溶性差以及聚合物含量高等問(wèn)題。
本發(fā)明提供的一種含有美洛西林鈉化合物的藥物組合物，其含有下述重量份配比的原料
美洛西林納10-20 ；
甘露醇1-20 ；
無(wú)水硫酸鈉1-20。
在本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述的藥物組合物含有下述重量份配比的原料
美洛西林鈉15;
甘露醇5;
無(wú)水硫酸鈉5。
本發(fā)明提供的藥物組合物為凍干粉針劑。進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供所述凍干粉針劑的制備方法，其包括如下步驟按配方量稱取美洛西林鈉、甘露醇、無(wú)水硫酸鈉，用無(wú)菌注射用水混合攪拌，用飽和碳酸氫鈉溶液將pH調(diào)至4. 5 7. 5并繼續(xù)攪拌，加入溶液體積 O. 1-0. 5%的活性炭攪拌脫色，粗濾后再用O. 22 μ m濾膜精濾，在無(wú)菌件下按制劑規(guī)格分裝于玻璃瓶中，送入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍-45 -35°C，6-8小時(shí)，再緩慢升溫低溫真空干燥20-30小時(shí)至_20°C，繼續(xù)升溫至10°C，真空干燥3-5小時(shí)，壓蓋，即得。
本發(fā)明通過(guò)大量試驗(yàn)，篩選出了最佳的凍干保護(hù)劑甘露醇，使凍干粉復(fù)溶性優(yōu)異， 穩(wěn)定性好，長(zhǎng)期保存后有關(guān)物質(zhì)含量低。由于美洛西林鈉本身的不穩(wěn)定性，在凍干粉制備過(guò)程中易產(chǎn)生聚合物，而聚合物易引起過(guò)敏反應(yīng)。而申請(qǐng)人通過(guò)大量試驗(yàn)，意外地發(fā)現(xiàn)使用硫酸鈉，可有效地降低凍干劑中美洛西林鈉聚合物的含量，使聚合物含量均小于O. 3%，滿足藥典的要求，有效地避免了聚合物引起過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
配方本發(fā)明美洛西林鈉藥物組合物包括組分美洛西林鈉20g ;甘露醇IOg ;無(wú)水硫酸鈉lg。
稱取上述重量的美洛西林鈉、甘露醇和無(wú)水硫酸鈉,用無(wú)菌注射用水混合,用飽和碳酸氫鈉溶液將PH值調(diào)至7. 0，經(jīng)O.1 %活性炭脫色過(guò)濾后，用O. 22 μ m的濾膜過(guò)濾，在無(wú)菌件下按制劑規(guī)格分裝于玻璃瓶中，送入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍-40°C，8小時(shí)， 再緩慢升溫低溫真空干燥20小時(shí)至-20°C，繼續(xù)升溫至10°C，真空干燥5小時(shí)，壓蓋，即得。
實(shí)施例2
配方本發(fā)明美洛西林鈉藥物組合物包括組分美洛西林鈉15g ;甘露醇5g ;無(wú)水硫酸鈉5g。
稱取上述重量的美洛西林鈉、甘露醇和無(wú)水硫酸鈉,用無(wú)菌注射用水混合,用飽和碳酸氫鈉溶液將PH值調(diào)至6. 0，經(jīng)O. 3 %活性炭脫色過(guò)濾后，用O. 22 μ m的濾膜過(guò)濾，在無(wú)菌件下按制劑規(guī)格分裝于玻璃瓶中，送入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍_45°C，6小時(shí)， 再緩慢升溫低溫真空干燥30小時(shí)至-20°C，繼續(xù)升溫至10°C，真空干燥4小時(shí)，壓蓋，即得。`
實(shí)施例3
配方本發(fā)明美洛西林鈉藥物組合物包括組分美洛西林鈉IOg ;甘露醇Ig ;無(wú)水硫酸鈉10g。
稱取上述重量的美洛西林鈉、甘露醇和無(wú)水硫酸鈉,用無(wú)菌注射用水混合,用飽和碳酸氫鈉溶液將PH值調(diào)至5. 0，經(jīng)O. 5 %活性炭脫色過(guò)濾后，用O. 22 μ m的濾膜過(guò)濾，在無(wú)菌件下按制劑規(guī)格分裝于玻璃瓶中，送入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍_35°C，8小時(shí)， 再緩慢升溫低溫真空干燥25小時(shí)至-20°C，繼續(xù)升溫至10°C，真空干燥3小時(shí)，壓蓋，即得。
實(shí)施例4
配方本發(fā)明美洛西林鈉藥物組合物包括組分美洛西林鈉15g ;甘露醇IOg ;無(wú)水硫酸鈉20g。
稱取上述重量的美洛西林鈉、甘露醇和無(wú)水硫酸鈉,用無(wú)菌注射用水混合,用飽和碳酸氫鈉溶液將PH值調(diào)至7. 0，經(jīng)O.1 %活性炭脫色過(guò)濾后，用O. 22 μ m的濾膜過(guò)濾，在無(wú)菌件下按制劑規(guī)格分裝于玻璃瓶中，送入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍_40°C，8小時(shí)， 再緩慢升溫低溫真空干燥20小時(shí)至-20°C，繼續(xù)升溫至10°C，真空干燥5小時(shí)，壓蓋，即得。
對(duì)比例I
根據(jù)CN200610066226. 7的實(shí)施例1制備的粉針劑，具體如下
無(wú)菌美洛西林Ig與無(wú)菌碳酸鈉O. 3g混合物，按常規(guī)粉針劑生產(chǎn)工藝程序操作進(jìn)行。
試驗(yàn)例I
根據(jù)中國(guó)藥典2005年版二部附錄VH的分子排阻色譜法測(cè)定實(shí)施例1_4和對(duì)比例 I制備的美洛西林鈉凍干粉針劑中美洛西林鈉聚合物的含量，結(jié)果如表I所示。
表I樣品中美洛西林鈉聚合物的含量
權(quán)利要求
1.一種含有美洛西林鈉化合物的藥物組合物，其含有下述重量份配比的原料 美洛西林鈉10-20 ； 甘露醇1-20 ； 無(wú)水硫酸鈉1-20。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其含有下述重量份配比的原料 美洛西林鈉15 ； 甘露醇5 ； 無(wú)水硫酸鈉5。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其為凍干粉針劑。
4.權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，其包括如下步驟 按配方量稱取美洛西林鈉、甘露醇、無(wú)水硫酸鈉，用無(wú)菌注射用水混合攪拌，用飽和碳酸氫鈉溶液將PH調(diào)至4. 5 7. 5并繼續(xù)攪拌，加入溶液體積O. 1-0. 5%的活性炭攪拌脫色，粗濾后再用O. 22 μ m濾膜精濾，在無(wú)菌件下按制劑規(guī)格分裝于玻璃瓶中，送入冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，預(yù)凍-45 -35°C，6-8小時(shí)，再緩慢升溫低溫真空干燥20-30小時(shí)至_20°C，繼續(xù)升溫至10°C，真空干燥3-5小時(shí)，壓蓋，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含有美洛西林鈉化合物的藥物組合物，其含有下述重量份配比的原料美洛西林鈉10-20；甘露醇1-20；無(wú)水硫酸鈉1-20。本發(fā)明通過(guò)大量試驗(yàn)，篩選出了最佳的凍干保護(hù)劑甘露醇，使凍干粉復(fù)溶性優(yōu)異，穩(wěn)定性好，長(zhǎng)期保存后有關(guān)物質(zhì)含量低。由于美洛西林鈉本身的不穩(wěn)定性，在凍干粉制備過(guò)程中易產(chǎn)生聚合物，而聚合物易引起過(guò)敏反應(yīng)。而申請(qǐng)人通過(guò)大量試驗(yàn)，意外地發(fā)現(xiàn)使用硫酸鈉，可有效地降低凍干劑中美洛西林鈉聚合物的含量，使聚合物含量均小于0.3％，滿足藥典的要求，有效地避免了聚合物引起過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/19GK103040819SQ201310008618
公開(kāi)日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月10日
發(fā)明者羅誠(chéng) 申請(qǐng)人:羅誠(chéng)