專(zhuān)利名稱(chēng)：帕金森氏綜合癥的協(xié)同治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及帕金森氏病(以及帕金森氏綜合癥)的治療領(lǐng)域。本發(fā)明特別涉及治療患帕金森氏病的哺乳動(dòng)物，包括給所述的哺乳動(dòng)物服用協(xié)同量的前腦選擇性N-甲基-D-天冬氨酸鹽(后面用NMDA表示)拮抗劑和能夠增加興奮性由丘腦前外側(cè)核向皮質(zhì)反饋的化合物，以便使患帕金森氏病的哺乳動(dòng)物重新建立興奮性由丘腦前外側(cè)核向皮質(zhì)反饋的平衡。
帕金森氏綜合癥是一種隱襲性疾病，該病以進(jìn)行性震顫、運(yùn)動(dòng)徐緩和強(qiáng)直等癥狀為特征。在癥狀開(kāi)始出現(xiàn)的5～10年之內(nèi)該病就可以致命。帕金森氏病的根本原因是nigrostriatal通路中的多巴胺能神經(jīng)退化。這些多巴胺能神經(jīng)是控制運(yùn)動(dòng)功能的神經(jīng)反饋循環(huán)部分。這些神經(jīng)退化造成該運(yùn)動(dòng)循環(huán)中的數(shù)種神經(jīng)通路活性的毒性改變。這些變化的后果是，明顯降低由丘腦前外側(cè)向前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的反饋。這種反饋損失造成疾病的運(yùn)動(dòng)癥狀。
到目前為止，左旋多巴的治療是帕金森氏綜合癥唯一成功的治療。左旋多巴是多巴胺的前體。使用這種藥物治療可部分恢復(fù)引起nigrostriatal多巴胺能神經(jīng)退化的紋狀體中多巴胺的損失。使用左旋多巴大大提高了帕金森氏綜合癥病人生活質(zhì)量和壽命。不過(guò)，用左旋多巴治療帕金森氏綜合癥也存在不少欠缺?，F(xiàn)在左旋多巴常常與左旋多巴脫羧酶抑制劑一塊給藥，例如與Carbidopa或benserazide一塊給藥。這樣就防止了左旋多巴在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外轉(zhuǎn)化為多巴胺，并進(jìn)一步改善了這種治療的得/失比。不過(guò)，左旋多巴治療畢競(jìng)僅僅治療疾病癥狀，并不減緩或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。進(jìn)一步說(shuō)，在開(kāi)始治療的幾年內(nèi)，左旋多巴對(duì)該病運(yùn)動(dòng)癥狀的治療效應(yīng)也在下降。這種療效降低還常常伴隨發(fā)生嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙和左旋多巴誘發(fā)的精神混亂、幻覺(jué)、妄想狂和譫妄。很明顯，需要發(fā)展新的治療策略，以便加強(qiáng)對(duì)帕金森氏綜合癥的治療，同時(shí)減小引副作用，這些副作用使目前的治療受到限制。
其它途徑亦考慮用于治療帕金森氏病。其中有些途徑以取代丘腦中多巴胺功能損失為目標(biāo)。這些途徑有包括多巴胺D1受體激動(dòng)劑、多巴胺D2受體激動(dòng)劑、多巴胺D5受體激動(dòng)劑和多巴胺/阿片受體激動(dòng)劑在內(nèi)的多巴胺受體激動(dòng)劑；多巴胺攝入抑制劑；酪氨酸羥化酶興奮劑；單胺氧化酶抑制劑和單胺氧化酶-B抑制劑；以及兒茶酚鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。還有其它治療途徑也在考慮之中，這些治療途徑的目標(biāo)是通過(guò)各種機(jī)制恢復(fù)由丘腦前外側(cè)向前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的反饋。這些途徑有AMPA拮抗劑、γ-氨基丁酸(GABA)激動(dòng)劑、aminergic受體激動(dòng)劑、毒草堿受體拮抗劑、腺苷調(diào)節(jié)劑、阿片受體拮抗劑、乳酸脫氫酶(LDH)興奮劑、縮膽囊素(CCK)受體激動(dòng)劑、縮膽囊素受體拈抗劑、腺苷受體激動(dòng)劑、的素-1(IL-1)拮抗劑、生長(zhǎng)因子、抗炎劑、抗氧化劑、免疫增強(qiáng)劑、血清素?cái)z入抑制劑、以及aminergic再吸收抑制劑。盡管這些途徑中有些已經(jīng)顯示了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)，不過(guò)還沒(méi)有一種治療證實(shí)對(duì)人的帕金森氏病有效。
在美國(guó)專(zhuān)利5,185,343；5,272,160和5,338,754中Chenard發(fā)明了下面通式的化合物是NMDA拮抗劑，并可用于治療帕金森氏病，所有這三個(gè)專(zhuān)利這里均作為參考文獻(xiàn)。
在美國(guó)專(zhuān)利5,356,905中Butler發(fā)明了下面通式的化合物是NMDA拮抗劑、并可用于治療帕金森氏病、該專(zhuān)利這里亦作為參考文獻(xiàn)。
在美國(guó)專(zhuān)利5,356,905中Butler發(fā)明了下面通式的化合物是NMDA拮抗劑，并可用于治療帕金森氏病，該專(zhuān)利這里亦作為參考文獻(xiàn)。
對(duì)Butler和Chenard發(fā)明的NMDA拮抗劑進(jìn)行篩選試驗(yàn)時(shí)Williams等發(fā)現(xiàn)(見(jiàn)于Neuro，10，267-278(1993))，它們是NR2B亞型選擇性NMOA拮抗劑。對(duì)文獻(xiàn)中報(bào)道的這些已經(jīng)有了充分理解認(rèn)識(shí)到“NR2A”、“NR2B”和“NR2D”等命名可用于描述大鼠NMDA受體，在其它哺乳動(dòng)物包括人中也存在類(lèi)似受體，而且有不同的命名。
本發(fā)明告訴我們，對(duì)含NR2B亞型的受體有選擇性的前腦選擇性NMDA拮抗劑亦可與左旋多巴產(chǎn)生協(xié)同作用，逆轉(zhuǎn)帕金森氏病動(dòng)物模型的運(yùn)動(dòng)缺損。NMDA受體由NR1亞型和一種或多種NR2亞型，NR2A，NR2B，NR2C或NR2D組成(Monger etal.，Science，256，1217-1221(1992))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，NR2B選擇性NMDA拮抗劑能夠抑制含有NR2B亞型的NMDA受體，而對(duì)缺乏這種亞型的NMDA受體很少有效。到目前為止，文獻(xiàn)中僅報(bào)道了在帕金森氏綜合癥動(dòng)物模型上與左旋多巴有協(xié)同作用的非選擇性NMDA拮抗劑。非選擇性NMDA拮抗劑的例子有MK801、CGS-19.755或CNS-1102。本發(fā)明表明，正是含NR2B的NMDA受體是非選擇性藥物的重要作用位點(diǎn)。
使用本發(fā)明的前腦選擇性NMDA拮抗劑時(shí)，服用一些別的NMDA拮抗劑出現(xiàn)的副作用或者觀察不到，或明顯降低。這樣一來(lái)，本發(fā)明通過(guò)NMDA拮抗劑與左旋多巴協(xié)同使用，允許發(fā)揮左旋多巴的全部療效。
本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物帕金森氏病的方法，該方法包括給所述患帕金森氏哺乳動(dòng)物聯(lián)合服用有效量前腦選擇性NMDA拮抗劑和能夠增加由丘腦前外側(cè)核向皮質(zhì)反饋興奮性的試劑(興奮性反饋增強(qiáng)劑)。
本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選的方法是按前面段落中所述的方法治療患帕金森氏病的哺乳動(dòng)物的帕金森氏病，其中能夠增加由丘腦前外側(cè)核向皮質(zhì)反饋興奮性的試劑選自多巴胺激動(dòng)劑、多巴胺D1激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺/β-類(lèi)胃上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺/5-羥色胺攝入抑制劑/5-羥色胺-1A激動(dòng)劑、多巴胺/阿片激動(dòng)劑、腺苷受體激動(dòng)劑、α2-類(lèi)腎上腺素能多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺攝入抑制劑、單胺氧化酶-β抑制劑、COMT抑制劑和左旋多巴。
本發(fā)明范圍內(nèi)更優(yōu)選的方法是前面段落中描述的方法，其中所說(shuō)的前腦選擇性NMDA拮抗劑為NR2B亞型選擇性NMDA拮抗劑。
本發(fā)明范圍內(nèi)更為優(yōu)選的方法是前面段落中描述的方法，其中所說(shuō)的興奮性反饋增強(qiáng)劑為左旋多巴。
本發(fā)明范圍內(nèi)更為優(yōu)選的方法是前面段落中描述的方法，其中包括用左旋多巴脫羧酶抑制劑治療所述的哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明范圍內(nèi)更為優(yōu)選的方法是前面段落中描述的方法，其中所說(shuō)的NR2B亞型選擇性NMDA拮抗劑或?yàn)橄旅嫱ㄊ降幕衔锘驗(yàn)樗鼈兊目梢运幱?
的酸的加成鹽，其中(a)R2和R5分別選擇，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、OH或OR7，R5為甲基或乙基；(b)R2和R5共同為
，形成色滿(mǎn)-4-醇環(huán)，R1、R3和R4各自獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基，鹵素、CF3，OH或OR7；R6為下面通式的基，
R7為甲基、乙基、異丙基和正丙基；R8為被多達(dá)3個(gè)取代基隨意取代的苯基，這3個(gè)取代基各自獨(dú)立選自(C1-C6)烷基，鹵素和CF3；X為O，S或(CH2)n；n為零，1、2或3。
前面段落中描述的本發(fā)明范圍內(nèi)的3個(gè)化合物特別優(yōu)選。這3個(gè)化合物是(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；如(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇。
前面段落中的本發(fā)明范圍內(nèi)的特別優(yōu)選的方法包括同時(shí)服用左旋多巴脫羧酶抑制劑甲基多巴肼(Carbidopa)和一種特別優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明范圍還包括藥物組合物，藥物組合物包括前腦選擇性NMDA拮抗劑和興奮性反饋增強(qiáng)劑的聯(lián)合，使達(dá)到治療帕金森氏病有效量，以及包括可以藥用的稀釋劑或載體。
特別優(yōu)選的藥物組合物是前面段落中描述的組合物，其中(a)所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇，所述興奮性反饋增強(qiáng)劑為左旋多巴；(b)所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇，所述興奮性反饋增強(qiáng)劑為左旋多巴；(c)所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇，所述興奮軒性反饋增強(qiáng)劑為左旋多巴。
本發(fā)明范圍內(nèi)的更特別優(yōu)選的組合物是前面段落中描述的還包括甲基多巴肼的組合物。
本發(fā)明范圍內(nèi)還有一種情況是第一種藥物組合物與第二種藥物組合物聯(lián)合使用，以便對(duì)患帕金森氏病哺乳動(dòng)物的抗帕金森氏病效應(yīng)比分開(kāi)服用所述另一種藥物組合物和第二種藥物組合物得到的綜合效應(yīng)還強(qiáng)，它的第二種藥物組合物由一定量興奮性反饋增強(qiáng)劑和可以藥用的載體或稀釋劑組成，所述第一種藥物組合物由一定量前腦選擇性NMDA拮抗劑和可以藥用的載體或稀釋劑構(gòu)成。
在前面段落中描述的本發(fā)明范圍內(nèi)的特別優(yōu)先的組合物是這樣一些組合物，這些組合物中(a)所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(b)所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(c)所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇。
本發(fā)明范圍內(nèi)還有另一種情況是第一種藥物組合物與第二種藥物組合物聯(lián)合使用，以便對(duì)患帕金森氏病哺乳動(dòng)物的抗帕金森氏病效應(yīng)比分開(kāi)服用所述第一種藥物組合物和第二種藥物組合物得到的綜合效應(yīng)強(qiáng)，它的第二種藥物組合物由一定量的左旋多巴，一定量的左旋多巴脫羧酶抑制劑和可以藥用的載體或稀釋劑組成，所述的第一種藥物組合物由一定量的前腦選擇性NMDA拮抗劑和可以藥用的載體或稀釋劑組成。
在前面段落中描述的本發(fā)明范圍內(nèi)的特別優(yōu)選的組合物是這樣一些組合物，這些組合物中(a)所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(b)所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(c)所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇。
本發(fā)明范圍內(nèi)還有一種情況是，第一種藥物組合物與第二種藥物組合物聯(lián)合使用，以便對(duì)患帕金森氏病哺乳動(dòng)物的抗帕金森氏病效應(yīng)比分開(kāi)用所述第一種藥物組合物和第二種藥物組合物得到的綜合效應(yīng)強(qiáng)，它的第二種藥物組合物由一定量前腦選擇性NMDA拮抗劑和可以藥用的載體或稀釋劑組成，所述第一種藥物組合物由一定量興奮性反饋增強(qiáng)劑和可以藥用的載體或稀釋劑組成。
前面段落中描述的本發(fā)明范圍內(nèi)的特別優(yōu)選的組合物是其中所述興奮性反饋增強(qiáng)劑為左旋多巴的組合物。
本發(fā)明范圍內(nèi)還有一種情況是，第一種藥物組合物與第二種藥物組合物聯(lián)合使用，以便對(duì)患帕金森氏病哺乳動(dòng)物的抗帕金森氏病效應(yīng)比分開(kāi)服用所述第一種藥物組合物和第二種藥物組合物得到的綜合效應(yīng)還強(qiáng)，它的第二種藥物組合物由一定量前腦選擇性NMDA拮抗劑和一定量左旋多巴脫羧酶以及可以藥用的載體或稀釋劑組成，所述第一種藥物組合物由一定量左旋多巴組成。
本發(fā)明范圍內(nèi)還有一種情況是，第一種藥物組合物與第二種藥物組合物及第三種藥物組合物聯(lián)合使用，以便對(duì)患帕金森氏病的哺乳動(dòng)物的抗帕金森氏病效應(yīng)比分開(kāi)服用所述第一種藥物組合物和第二種藥物組合物的綜合效應(yīng)還強(qiáng)，它的第二種藥物組合物由一定量左旋多巴和可以藥用的載體或稀釋劑組成，所述第三種藥物組合物由左旋多巴脫羧酶抑制劑及可以藥用的載體或稀釋劑組成，所述第一種藥物組合物由前腦選擇性NMDA拮抗劑和可以藥用的載體或稀釋劑組成。
前面段落中描述的本發(fā)明范圍內(nèi)的特別優(yōu)選的組合物是這樣一些組合物，在這些組合物中(a)所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(b)所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(c)所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇。
本發(fā)明范圍內(nèi)的另一種情況是，第一種藥物組合物與第二種藥物組合物及第三種藥物組合物聯(lián)合使用，以便對(duì)患帕金森氏病的哺乳動(dòng)物的抗帕金森氏病效應(yīng)比分開(kāi)服用所述第一種藥物組合物和第二種藥物組合物的綜合效應(yīng)還強(qiáng)，它的第二種藥物組合物由一定量前腦選擇性NMDA拮抗劑和可以藥用的載體或稀釋劑組成，所述第三種組合物由左旋多巴胺羧酶抑制劑和可以藥用的載體或稀釋劑組成，所述第一種藥物組合物由一定量左旋多巴和可以藥用的載體或稀釋劑組成。
本發(fā)明內(nèi)還有一種達(dá)到抗哺乳動(dòng)物帕金森氏病協(xié)同效應(yīng)的方法，該方法包括給需要治療的哺乳動(dòng)物服用兩種治療劑，它們選自(a)前腦選擇性NMDA拮抗劑；(b)興奮性反饋增強(qiáng)劑，其中(a)的單獨(dú)量和(b)的單獨(dú)量都不足以達(dá)到治療效果；而且其中服用的兩種治療劑的量產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)比分開(kāi)服用該劑量的各治療劑產(chǎn)生的綜合治療效應(yīng)強(qiáng)。
前面段落中描述的本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選方法中一定量前腦選擇性NMDA拮抗劑和一定量興奮性反饋增強(qiáng)劑同時(shí)服用。
本發(fā)明范圍內(nèi)的另一個(gè)優(yōu)選方法是緊前面段落之前的段落中描述的方法，其中一定量的前腦選擇性NMDA拮抗劑和一定量興奮性反饋增強(qiáng)劑接任意順序依次服用。
本發(fā)明范圍內(nèi)的特別優(yōu)選的方法是該段落的緊前兩段中描述的方法，其中所述的方法再包括服用一定量的甲基多巴。
特別優(yōu)選的具體化中，本發(fā)明的目標(biāo)是使患帕金森氏病的哺乳動(dòng)物達(dá)到協(xié)同抗帕金森氏病效果的方法，該方法包括給所述的哺乳動(dòng)物服用一定量的兩種治療劑，該兩種治療劑選自(a)前腦選擇性NMDA拮抗劑和(b)興奮性反饋增強(qiáng)劑，其中(a)的單獨(dú)用量和(b)的單獨(dú)用量均不足以達(dá)到治療效應(yīng)，而且，其中一定量的兩種治療劑產(chǎn)生的協(xié)同治療效應(yīng)比分開(kāi)服用該量的各治療劑產(chǎn)生的療效的綜合效應(yīng)要強(qiáng)；其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑選自(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；和(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇。
“可以藥用的酸的加合鹽”的表述有意包括但不局限于鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽，醋酸鹽，丁二酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乳酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，和對(duì)甲苯磺酸鹽一類(lèi)的鹽。
將本發(fā)明的化合物的游離堿與適宜的酸反應(yīng)，可以容易地制得本發(fā)明的化合物的酸加合鹽。當(dāng)所述的鹽為一元酸的鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、醋酸鹽)、為二元酸的氫鹽(例如硫酸氫鹽、丁二酸單鹽)或?yàn)槿岬亩潲}(例如磷酸二氫鹽、檸檬酸單鹽)時(shí)，至少使用等摩爾或過(guò)量一摩爾的酸。不過(guò)，當(dāng)希望得到的這類(lèi)鹽為硫酸鹽、丁二酸單鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽時(shí)，一般使用適合的等當(dāng)量的酸進(jìn)行反應(yīng)。游離堿和酸常常在潛溶劑中反應(yīng)，使期待的鹽從中沉淀出來(lái)，或者可以通過(guò)濃縮分離出生成的鹽和/或者加難溶的溶劑使鹽分離出來(lái)。
本發(fā)明的詳細(xì)描述用于本發(fā)明協(xié)同治療的前腦選擇性NMDA拮抗劑容易制備。
本發(fā)明的通式(I)的化合物，當(dāng)其中R2和R5一同引進(jìn)形成色滿(mǎn)-4-醇環(huán)，R1、R3和R4為氫時(shí)，可按照美國(guó)專(zhuān)利5,356,905中描述的類(lèi)似方法制備，該專(zhuān)利中的方法被本發(fā)明作為參考引用。
本發(fā)明的通式(I)的化合物，當(dāng)其中R2和R5分別導(dǎo)入，R1、R2、R3和R4為氫時(shí)，可按照美國(guó)專(zhuān)利5,185,343；5,272,160和5,338,754中描述的類(lèi)似方法制備，該專(zhuān)利中的方法被本發(fā)明作為參考引用。
本發(fā)明的通式(I)的化合物，當(dāng)其中R2和R5一同引進(jìn)形成色滿(mǎn)-4-醇環(huán)，且R1、R3和R4中至少有一個(gè)不為氫時(shí)，以及本發(fā)明的通式(I)的化合物，當(dāng)其中R2和R5分別導(dǎo)入，且R1、R2、R3和R4中至少有一個(gè)不為氫時(shí)，可按照下面描述的方法制備。
特殊地講，通式(I)的化合物最一般地是由酚式醇中間體脫保護(hù)制備。用常規(guī)方法除去該類(lèi)苯酚保持基。苯酚基最好以通常的硅醚的形式保護(hù)，例如以三異丙基醚、叔丁基二甲基硅醚、三苯基硅醚和類(lèi)似的醚保護(hù)，或以芐醚或取代芐醚的形式保護(hù)。除去所述硅烷基的最好方法是按1∶1摩爾使用氟化四丁銨或別的合適氟鹽在四氫呋喃一類(lèi)的惰性溶劑中反應(yīng)。適宜的反應(yīng)溫度為0～50℃，最好是室溫，以便避免加熱或冷卻反應(yīng)混合物帶來(lái)的花費(fèi)，并減小加熱造成的產(chǎn)品分解事故。除去芐基或取代芐基醚的辦法之一是在貴金屬，例如在惰性溶劑中，在鈀或鎳的催化下使用常規(guī)的氫解反應(yīng)，例如用10％鈀碳為催化劑，最好在低壓(例如1-10大氣壓)，濕度為20～75℃，在甲醇或乙醇一類(lèi)的對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。氫解的另一種方法是用甲酸銨作為氫源，在對(duì)應(yīng)反應(yīng)呈惰性的溶劑中低溫反應(yīng)(例如20℃至回流溫度)。這種氫解反應(yīng)的合適的對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑包括醚類(lèi)，例如乙醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)；低級(jí)醇類(lèi)，例如甲醇或乙醇；或它們的混合物。這種氫解反應(yīng)的特別優(yōu)選的溶劑組合為四氫呋喃與甲醇的混合物。
本文前面和后面其它地方用到的“對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑”是指不與原料，試劑，中間體或產(chǎn)物以一定方式發(fā)生副反應(yīng)，使期待的產(chǎn)物的產(chǎn)率降低的溶劑。
其中酚羥基被保護(hù)的通式(I)的化合物可以按常規(guī)的方法使3-哌啶子基色滿(mǎn)-4-酮、3-吡咯烷基色滿(mǎn)-4-酮、3-(8-氮雜雙環(huán)(3、2、1)辛基)-色滿(mǎn)-4-酮，2-哌啶子基-4′-羥基苯基·乙基酮，2-吡咯烷基-4′-羥基苯基·乙基酮、2-(8-氮雜雙環(huán)(3、2、1)辛基)-4′-羥基苯基·乙基酮，3 哌啶子基色滿(mǎn)-4-酮，3-吡咯烷基色滿(mǎn)-4-酮，或2-(8-氮雜雙環(huán)(3、2、1)辛基色滿(mǎn)酮?dú)浠€原制備，例如就可以氯化還原，
在一般的還原中常分別產(chǎn)生順式和反式異構(gòu)體的混合，
當(dāng)然，在個(gè)別情況下常常是或者順式或者反式異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)。
進(jìn)行這些氫化還原劑，常常使用常規(guī)的氫化還原劑，例如使用NaBH4或LiNH4。后者常常過(guò)量(例如1∶1)使用，在四氫呋喃一類(lèi)的對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中反應(yīng)，采用低溫(例如-15℃至75℃)。酮基還原之后仍然處在適當(dāng)位置的任何保護(hù)基都可按上面描述的方法除去。
上面描述的(B)型中間體，其中R2和R5一塊引入，和上面描述的(D)型中間體，其中R2和R5分別引入，一般按照對(duì)應(yīng)的單溴色滿(mǎn)酮衍生物的反應(yīng)，分別與適當(dāng)?shù)娜〈哙?，吡咯烷?-氮雜雙環(huán)(3、2、1)辛烷等反應(yīng)制備
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，用于這種目標(biāo)的反應(yīng)的文獻(xiàn)方法中α-溴可以被別的親核性取代基，例如被氯、烷基磺酰氧或芳基磺酰氧取代。該反應(yīng)一般在典型的親核性取代反應(yīng)條件下進(jìn)行。當(dāng)兩種反應(yīng)物可以獲得的難易程序大致相等時(shí)，投料的摩爾比大體相等；若一種反應(yīng)物更容易獲得，通常更偏向于讓容易獲得的反應(yīng)物過(guò)量，以便促使雙分子親核性取代反應(yīng)在短時(shí)間內(nèi)完成。所說(shuō)的反應(yīng)一般在至少1摩爾當(dāng)量堿存在下進(jìn)行，如果胺衍生物本身容易得到就不必用別的堿，但更經(jīng)常是用堿性強(qiáng)度至少與親核性胺可比的三級(jí)胺催化；反應(yīng)在乙腈、乙醇、甲醇或類(lèi)似的對(duì)反應(yīng)呈惰性溶劑中進(jìn)行。希望的話(huà)，可以加高達(dá)等摩爾或更多量的碘鹽(例如NaI，KI)催化反應(yīng)。反應(yīng)溫度不是至關(guān)重要的因素，為了使反應(yīng)在短時(shí)間內(nèi)完成，反應(yīng)溫度常常偏高，但不應(yīng)使反應(yīng)溫度高到引起產(chǎn)物分解。滿(mǎn)意的溫度范圍一般是20℃～120℃。通過(guò)這些文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，使用高溫反應(yīng)時(shí)，有利的做法是小心地監(jiān)測(cè)所述的反應(yīng)，以便在可能的最短時(shí)間里終止反應(yīng)，減少產(chǎn)物分解。合適的做法是在反應(yīng)混合物的回流溫度進(jìn)行反應(yīng)。
上面描述的類(lèi)型(c)的中間體化合物，其中R2和R5一塊引入，一般通過(guò)對(duì)應(yīng)的α，α-二溴色滿(mǎn)酮衍生物與適宜的取代哌啶、吡咯烷或8-氮雜雙環(huán)(3、2、1)辛烷反應(yīng)制備，例如
除額外使用至少等摩爾堿(以中和在同時(shí)發(fā)生的脫鹵化氫反應(yīng)中生成的HBr)外，反應(yīng)條件與上面描述的通過(guò)親核性取代反應(yīng)制備(B)和(D)型化合物的條件類(lèi)似。
含2個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳的通式(I)的化合物對(duì)應(yīng)著2個(gè)外消旋體和4個(gè)光學(xué)活性化合物。外消旋體中的一個(gè)是上面標(biāo)明的順式異構(gòu)體，另一個(gè)是反式異構(gòu)體。使用光學(xué)活性的酸使生成非對(duì)映異構(gòu)的酸加合鹽，可將每種外消旋體拆分為一對(duì)映異構(gòu)體。另外，用光學(xué)活性的酸或異氰酸酯可以使外消旋醇轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)酯或尿烷。這類(lèi)共價(jià)鍵衍生物可用各種方法(例如色譜)分離。這類(lèi)非對(duì)映異構(gòu)酯通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法，由醇與光學(xué)活性的酸或異氰酸酯反應(yīng)生成，一般用酸的活潑衍生物，例如用酰氯、與氯甲酸烷基酯生成的混合酸酐，或用環(huán)二己基羰二亞胺一類(lèi)的脫水劑偶聯(lián)。一旦生成的非對(duì)映異構(gòu)酯被分離，例如用色譜法分離后就應(yīng)用常規(guī)方法水解，例如用酸或堿的水溶液水解，制得對(duì)映異構(gòu)的、光學(xué)活性的通式(I)的醇化合物。本申請(qǐng)有意說(shuō)明，本發(fā)明不限于后面特別作為例證的外消旋順式和反式化合物，而包括本發(fā)明的通式(I)的化合物的所有光學(xué)活性對(duì)映異構(gòu)體。
合成本發(fā)明化合物所需要的α-鹵代酮原料，一般可以在文獻(xiàn)報(bào)道的F-C?；磻?yīng)條件下或在其它芳香?；瘲l件下，由對(duì)應(yīng)的酰鹵與芳香鹵化物反應(yīng)制備。當(dāng)酰鹵羰基的α位不含鹵素時(shí)，所述芳香酰化反應(yīng)產(chǎn)物應(yīng)在文獻(xiàn)已知的標(biāo)準(zhǔn)溴化反應(yīng)條件下反應(yīng)。合成本發(fā)明化合物所需的其它原料和試劑都容易獲得，或者由市面上購(gòu)買(mǎi)，或按文獻(xiàn)方法或按后面實(shí)施例中的方法制備。
應(yīng)當(dāng)理解到，其它前腦選擇性NMDA拮抗劑，以及特別是NR2B亞型選擇性NMDA拮抗劑都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包括在這類(lèi)其它NMDA拮抗劑范圍內(nèi)的是通式(II)的化合物，亦稱(chēng)芐哌酚胺，以及通式(III)的化合物，亦稱(chēng)eliprodilo芐哌酚胺按美國(guó)專(zhuān)利3,509,164中描述的類(lèi)似方法制備，該方法在本申請(qǐng)中引作參考文獻(xiàn)。Eliprodil按美國(guó)專(zhuān)利4,690,931中描述的類(lèi)似方法制備，該方法在本申請(qǐng)中亦引作參考文獻(xiàn)。
正如下面的生物試驗(yàn)所示，本發(fā)明的通式(I)的化合物是前腦選擇性NMDA拮抗劑。采用文獻(xiàn)中的已知技術(shù)，給蛙卵母細(xì)胞注射表達(dá)哺乳動(dòng)物NR1和NR2A，NR1和NR2B，NR1和NR2C或NR1和NR2D亞型NMDA受體的RNA。這樣可以確保特定的卵母細(xì)胞或者僅含NR2A，NR2B，NR2C亞型NMDA受體，或者僅含NR2D亞型受體。這樣制備的蛙卵母細(xì)胞按照Williams等闡述的方法(見(jiàn)于Neuron，10，267-278(1993))處理。對(duì)含NR2B受體的卵母細(xì)胞比其它NMDA受體顯示更大效應(yīng)的化合物為NR2B亞型選擇性NMDA拮抗劑，而且為前腦選擇性NMDA拮抗劑。
用下面的放射白顯影實(shí)驗(yàn)顯示通式(I)的化合物結(jié)合到大腦前腦區(qū)的受體上的情形。雄性Sprague-Dawley大鼠處死，取出大腦，迅速置于干冰粉上冷凍。將腦放置到安有Tissue-Tek的標(biāo)本臺(tái)上，并將20微米部分熔化到附有鉻鋁/凝膠的載物片上。使用前，這些載物片一直于-20℃保存。載物片必須在48小時(shí)內(nèi)使用。生物試驗(yàn)的當(dāng)天，載物片升至室溫，并于30℃在50毫摩爾，PH7.4的三羥甲基氨基甲烷鹽酸，緩沖液(Tris HCl)中與氘化待測(cè)化合物(一般約10毫微摩爾)孵育20分鐘。加100微摩爾非氘化待測(cè)化合物定義為非特異性結(jié)合。載體片反復(fù)用冰冷的緩沖溶液淋洗2至10秒種，然后用熱風(fēng)吹干。載物片在暗盒中4℃對(duì)氘敏膠片暴露14至18天。沖洗脫片、定影，干燥。檢查載物片，顯示氘化化合物結(jié)合到受體位點(diǎn)的腦部分。
報(bào)道過(guò)許多化合物及化合物族治療帕金森氏病都有效。在這些化合物中，可以提高從丘腦前外側(cè)核向皮質(zhì)反饋興奮性的化合物族(興奮性反饋增強(qiáng)劑)屬于本發(fā)明的范圍。含興奮性反饋增強(qiáng)劑的化合物族包括多巴胺激動(dòng)劑、多巴胺D1激動(dòng)劑、多巴胺D2激動(dòng)劑，多巴胺/β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺/5-羥色胺攝入抑制劑/5-羥色胺-1A激動(dòng)劑、多巴胺/阿片激動(dòng)劑、腺苷受體激動(dòng)劑、α-腎上腺素能拮抗劑/多巴胺激動(dòng)劑、α2-腎上腺素能/多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺攝入抑制劑、單胺氧化酶-β抑制劑、COMT抑制劑和左旋多巴，但不局限于這些。
本發(fā)明的方法中有用的多巴胺激動(dòng)劑包括二氫麥角隱亭、硫酞乙酯麥角酰胺(etisulergine)、AF-14、alaptide、pergolide和piribedil，但不局限于這些。本發(fā)明的方法中有用的多巴胺D1激動(dòng)劑包括A-68939、A-77636、dihgdrexine和SKF-38393，但不局限于這些。本發(fā)明的方法中有用的多巴胺D2激動(dòng)劑包括carbergoline、lisuride、N-0434、naxagolide、PD-118440、pramipexole、quinpirole和ropinirohe，但不局限于這些。本發(fā)明的方法中有用的多巴胺/β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑包括DPDMS和dopexamine，但不局限于這些。本發(fā)明的方法中有用的多巴胺/5-羥色胺攝入抑制劑/5-羥色胺-1A激動(dòng)劑包括roxindole，但不局限于roxindole。本發(fā)明的方法中有用的多巴胺/阿片激動(dòng)劑包括NIH-10494，但不局限地NIH-10494。本發(fā)明的方法中有用的腺苷受體激動(dòng)劑包括droxidopa、ibopamine和氯苯咪吲哚，但不局限于這些。本發(fā)明的方法中有用的α2-腎上腺素能拮抗劑/多巴胺激動(dòng)劑包括terguride，但不局限于terguride。本發(fā)明的方法中有用的α2-腎上腺能/多巴胺D2激動(dòng)劑包括ergolines和talipexole，但不局限于這些。本發(fā)明的方法中有用的多巴胺攝入抑制劑包括GBR-12909、GBR-B069、GYKI-52895和NS-2141，但不局限于這些。本發(fā)明的方法中有用的單胺氧化酶-B抑制劑包括selegiline、N-(2-丁基)-N-甲基炔丙胺、N-甲基-N-(2-戊基)炔丙胺、AGN-1133、麥角衍生物、lazabemide、LU-53439、MD-2800 40和mofegiliBe，但不局限于這些。本發(fā)明的方法中有用的COMT抑制劑包括CGP-28014、entacapone和toleapone，但不局限于這些。這些化合物都是文獻(xiàn)中熟知的化合物，且按照文獻(xiàn)方法容易制備。
在本發(fā)明的方法中下述興奮性反饋增強(qiáng)劑尤其有用左旋多巴，美國(guó)專(zhuān)利3,405,159方法制備；二氫麥角隱亭，按美國(guó)專(zhuān)利3,755,328的方法制備；硫酞乙酯麥角酰胺和AF-14，均按美國(guó)專(zhuān)利4,348,392的方法制備；alaptide，按美國(guó)專(zhuān)利4,083,985的方法制備；pergolide，按美國(guó)專(zhuān)利4,166,182的方法制備；piribedil，按美國(guó)專(zhuān)利3,299,067的方法制備；lisuride，按Coll，Czech，CC，25，1992(1960)中的方法制備；bromocri-ptine，按美國(guó)專(zhuān)利3,752,814的方法制備；金剛烷胺，按美國(guó)專(zhuān)利3,152,180的方法制備；3-PPP，按歐洲專(zhuān)利105,243的方法制備；A-68930，按J.Med.Chem.33，2848(1990)中的方法制備；A-77636，按J.Org.Chem.，5717115(1992)中的方法制備；SKF-38393，按J.Med.Chem.，23，973(1980)中的方法制備；N-0434，按美國(guó)專(zhuān)利4,465,692中的方法制備；naxagolide，按美國(guó)專(zhuān)利4,202,480中的方法制備；PD-118440，按美國(guó)專(zhuān)利4,650 805中的方法制備；pramipexole，按美國(guó)專(zhuān)利4,886,812中的方法制備；quinpirohe，按J.Med.Chem.，26，1112(1983)中的方法制備；ropinirole，按美國(guó)專(zhuān)利4,452,808中的方法制備；quinelorane，按美國(guó)專(zhuān)利4,501,890中的方法制備；DPDMS，按Biochem、pharm，33，2371(1984)中的方法制備；dopexamine，按美國(guó)專(zhuān)利5,013,760中的方法制備；roxindohe，按美國(guó)專(zhuān)利4,251,538中的方法制備；NIH-10494，按J.Med.Chem，30，1906(1987)中的方法制備；droxidopa，按美國(guó)專(zhuān)利3,920,728中的方法制備；ibopamine，按美國(guó)專(zhuān)利4,218,470中的方法制備；氯苯咪吲哚，按美國(guó)專(zhuān)利3,597,445中的方法制備；terguride，按美國(guó)專(zhuān)利3,804,849中的方法制備；GBR-12909，按美國(guó)專(zhuān)利4,202,896中的方法制備；GBR-13069，按Eu.J.Chem，Chim，Ther.，15，363(1980)中的方法制備；GYKI-52895，按德國(guó)專(zhuān)利DE3,727,226中的方法制備；sehegiline，按荷蘭專(zhuān)利NL660 5956中的方法制備；N-叔丁基-N-甲基炔丙胺和N-甲基-N-(2-戊基)炔丙胺，二者均按J.Med.Chem.，35，3705(1992)中的方法制備；AGN-1133，按美國(guó)專(zhuān)利3,201,470中的方法制備；lazabeonide，按美國(guó)專(zhuān)利4,764,522中的方法制備；MD-280040，按美國(guó)專(zhuān)利4,971,995中的方法制備；mofegiline，按美國(guó)專(zhuān)利4,454,158中的方法制備；CGP-28014，按照美國(guó)專(zhuān)利4,863,938中的方法制備；entacapone，按美國(guó)專(zhuān)利5,135,950中的方法制備；tolcapone，按奧大利亞專(zhuān)利90/603788中的方法制備；和SDZ HDC 912按美國(guó)專(zhuān)利4,950,672中的方法制備。這里提到的所有美國(guó)專(zhuān)利中的方法，構(gòu)被引作參考文獻(xiàn)。
上面說(shuō)到的前腦選擇性NMDA拮抗劑與上面說(shuō)到的興奮性反饋增強(qiáng)劑合用，協(xié)同治療帕金森氏病。為確定前腦選擇性NMDA拮抗劑和興奮性反饋增強(qiáng)劑聯(lián)合用藥活性，使用Greenamyre等在AnBdal of Nearology，35，655-61(1994)中報(bào)道的方法，測(cè)定按適當(dāng)比例將前腦選擇性NMDA拮抗劑與興奮性反饋增強(qiáng)劑聯(lián)合用藥的效應(yīng)。
這里使用的前腦選擇性NMDA拮抗劑和可以恢復(fù)興備性由丘腦前外側(cè)核向皮質(zhì)反饋平衡的化合物(興奮性反饋增強(qiáng)劑)的‘協(xié)同量”是指患帕金森氏病的哺乳動(dòng)物聯(lián)合服用所述兩種藥物的量足以顯示比分開(kāi)服用前腦選擇性NMDA拮抗劑和興奮性反饋增強(qiáng)劑觀察到的作用的總和還強(qiáng)的量。
由于帕金森氏病的性質(zhì)，前腦選擇性NMDA拮抗劑和興奮性反饋增強(qiáng)劑的協(xié)同作用將出現(xiàn)在寬的劑量范圍里。由紋狀體中腦突出的多巴胺神經(jīng)的進(jìn)行性死亡，導(dǎo)致帕金森氏病。由于這種神經(jīng)死亡的臨床效應(yīng)隨著病情的發(fā)展而累積，所以服用治療劑時(shí)必須小心地監(jiān)測(cè)整個(gè)疾病過(guò)程。本發(fā)明根據(jù)治療患帕金森氏病的哺乳動(dòng)物的文獻(xiàn)中的常規(guī)技術(shù)中的臨床經(jīng)驗(yàn)使得容易完成劑量監(jiān)測(cè)。
單獨(dú)使用左旋多巴的開(kāi)始的典型劑量是患者按每天每公斤體重服1 4毫克。在疾病進(jìn)展中劑量增加到極大耐受劑量，大約是每天每公斤體重114毫克。合用左旋多巴和甲基多巴肼時(shí)，開(kāi)始的典型劑量是患者按每天每公斤體重服用1.4毫克左旋多巴。在疾病的進(jìn)展中，劑量增至患者按每天每公斤體重服11.4毫克最大耐受量。甲基多巴肼伴隨給藥的劑量水平是每天每公斤患者體重至少1.4毫克。用(+)〔-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇和左旋多巴治療帕金森氏病時(shí)，前者的服用劑量范圍是病人按每天每公斤體重服15至100微克，后者的初始劑量范圍是患者按每天每公斤體重服1.4至7.1毫克。在協(xié)同治療中病人按至少每天每公斤體重服1.4毫克甲基多巴肼時(shí)，左旋多巴的劑量是每天每公斤體重0.14至0.71毫克。左旋多巴的劑量可以按需增大到它的最大耐受量。不過(guò)，在帕金森氏病后期使用前腦選擇性NMDA拮抗劑與左旋多巴協(xié)同治療時(shí)，應(yīng)事先排除增加左旋多巴的需要。
類(lèi)似地，其它興奮性反饋增強(qiáng)劑的協(xié)同劑量也應(yīng)是單獨(dú)使用發(fā)揮療效劑量的1/2至1/10，或者在帕金森氏病發(fā)展到后期，所述增強(qiáng)劑可以極大地耐受。本發(fā)明已通過(guò)治療帕金森氏病人的文獻(xiàn)中的內(nèi)科資料完成了這類(lèi)劑量跟蹤。
本發(fā)明的協(xié)同治療一般是以藥物組合物的形式投藥，藥物組合物包括一種前腦選擇性NMDA拮抗劑和一種興奮性反饋增強(qiáng)劑，外加可以藥用的載體或稀釋劑。這類(lèi)藥物組合物配方時(shí)，一般是以適合于給藥的模式為原則，使用固體或液體賦型劑或稀釋劑按常規(guī)方法配方。亦可改變一種方式，在協(xié)同治療中將前腦選擇性NMDA拮抗劑和興奮性增強(qiáng)劑分別做成獨(dú)立的劑量單元同時(shí)投藥，以便使所述前腦選擇性NMDA拮抗劑和所述興奮性增強(qiáng)劑進(jìn)入患者體內(nèi)后產(chǎn)生協(xié)同作用。按照這些條件，前腦選擇性NMDA拮抗劑配方成一種常規(guī)的藥物組合物，興奮性增強(qiáng)劑配方成另一種常規(guī)的藥物組合物。當(dāng)左旋多巴為興奮性增強(qiáng)劑時(shí)，可隨意給予左旋多巴脫羧酶抑制劑，例如給予甲基多巴肼。左旋多巴脫羧酶抑制劑一般作為分開(kāi)的藥物組合物給藥。
本發(fā)明用于協(xié)同治療的各個(gè)要素，即前腦選擇性NMDA拮抗劑或它們的藥物組合物和興奮性反饋增強(qiáng)劑或它們的藥物組合物，亦可以各自的組合物給藥，當(dāng)一塊服用時(shí)，或者同時(shí)服用，或者依次服用，以便顯示協(xié)同的抗帕金森氏病效應(yīng)。
口服給藥時(shí)，可使用片劑，該片劑含檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸二鈣一類(lèi)的賦型劑，各種崩解劑，例如淀粉，最好是土豆或木薯淀粉，藻酸和一些絡(luò)合硅酸鹽，以及聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一類(lèi)的粘合劑。另外，制片劑時(shí)潤(rùn)滑劑也常常有用，例如硬脂酸鎂，磺酸月桂酯鈉，和滑石粉非常有用，當(dāng)然不局限于這些。類(lèi)似類(lèi)型的固體組合物亦可填充到軟塑或硬質(zhì)明膠膠囊中；與此相聯(lián)系的優(yōu)選原料還包括乳糖或奶糖和高分子量的聚乙二醇，這些僅僅是作為范例，并不局限于這些。若希望使用水性懸浮劑和/或酏劑時(shí)，關(guān)鍵的活性成分可以和各種甜味劑，芳香劑，著色劑或染料合用，希望的話(huà)還可包括乳化劑和/或懸浮劑，以及稀釋劑，例如水、乙醇，聚乙二醇、甘油和它們的各種類(lèi)似的混合物。
這里和后面附的權(quán)力要求中使用的抗帕金森氏病這個(gè)術(shù)語(yǔ)是定義緩解帕金森氏病癥狀的效應(yīng)。
后面的實(shí)施例是用來(lái)闡述而不是限制本發(fā)明的細(xì)節(jié)。
所有的非水溶液反應(yīng)，適當(dāng)?shù)囟荚诘獨(dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，以便提高收率。所有溶劑/稀釋劑按照發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)方法干燥或以預(yù)先干燥的形式購(gòu)自市場(chǎng)。所有反應(yīng)或在電磁攪拌或在機(jī)械攪拌下進(jìn)行。NMR譜用300MHz儀器測(cè)定，單位為ppm。IR譜的單位為cm-1，一般僅報(bào)道強(qiáng)信號(hào)。
實(shí)施例實(shí)施例1(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽3-氟-4-三異丙基硅氧基-α-溴苯基·乙基酮(制備1的化合物，1.19g，2.95mmol)，4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶(0.864g，4.43mmol)和三乙胺(1.03ml，7.38mmol)與乙醇(25ml)的混合物回流4小時(shí)后在室溫下攪拌64小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1.5×3英寸)純化，按下順序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(350ml)；20％乙酸乙酯/己烷(150g)；20％乙酸乙酯/己烷(450ml)，得1-(3-氟-4-三異丙基硅氧基苯)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基吡啶-1-基)-丙-1-酮0.437g(29％)，為黃色油狀物
NMRδ7.88(dd，J＝2，11Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝5.5，9Hz，1H)，700(t，J＝9Hz，1H)，6.95(t，J＝8.5Hz，1H)，4 05(q，J＝6.5Hz，1H)，2.93-2.72(m，2H)，2.72-2.53(m，2H)，2.03(sym m，2H)，1.82-1.58(m，3H)，1.35-1.22(m，5H)，1.10(d，J＝7Hz，18H).
硼氫化鈉(0.027g，0.717mmol)和乙醇(10ml)的混合物攪拌10分鐘后，加入1-(3-氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯菜)-4-羥基吡啶-1-基)-丙-1-酮(0.371g，0.717mmol，溶于10ml乙醇)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜的混合物濃縮后殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(0.75×3英寸，用己烷裝柱)純化，按下順序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(200ml)；10％乙酸乙酯/己烷(100ml)和20％乙酸乙酯/己烷(200ml)，得0.22g(59％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇。乙醚重結(jié)晶的樣品mp為159-160℃。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.192g，0.37mmol)溶入四氫呋喃(10ml)，然后加氟化四丁銨(0.407ml，0.407mmol，lM四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘后濃縮。殘留物在乙酸乙醌和水之間分配，然后分層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮，得0.122g(91％)白色固體產(chǎn)物。將固體物與甲醇(6ml)制成漿狀物，然后加甲磺酸(0.022ml，0.34mmol)?；旌衔镉诜序v溫度下濃縮至0.5ml。冷卻后得到白色結(jié)晶，過(guò)濾收集到0.062g(36％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羥基苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽，mp239-241℃。元素分析(C20H23F2NO3·CH4SO4)計(jì)算值C，54.89，H，5.92，N.3.05；實(shí)測(cè)值C55.17，H6.08，N，3.11。
實(shí)施例2(1R*，2R*)-1-(4-羥基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽3-甲基-4-三異丙基硅氧基-α-溴丙酰苯酯(制備6的化合物，9.17g，22.97mmol)，4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶(6.73g，34.45mmol)和三乙胺(8.0m1，57.4mmol)與乙醇(180ml)的混合物回流6小時(shí)。減壓蒸去溶劑后殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析純化(3×3.5英寸，己烷裝柱)，按以下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(100ml)；20％乙酸乙酯/己烷(700ml)；20％乙酸乙酯/己烷(1300ml)和25％乙酸乙酯/己烷(600ml)；得7.66g(65％)1-(3-甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為黃色泡泡糖狀物，不經(jīng)純化即適于下步使用。該樣品用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得白色晶體，mp78-82℃。
硼氫化鈉(0.564g，14.92mmol)和乙醇(60ml)的混匐物攪拌10分鐘后，加1-(3-甲基-4-三異丙基硅氧基苯)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮(7.66g，14.92mmol，溶于10ml甲醇)，用乙醇淋洗2次，每次30ml。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾收集白色沉淀，干燥，得5.72g(74％)(1R*，2R*)-1-(3-甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，不經(jīng)進(jìn)一步純化即適于下步反應(yīng)使用，mp188-189℃。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(5.72g，11.1mmol)溶于四氫呋喃(150ml)，加氟化四丁銨(12.21ml，12.21mmol，1M四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，分層。有機(jī)層濃縮后與二氯甲烷制成漿狀物。過(guò)濾收集生成的白色沉淀，干燥，得3.41g(85％)(1R*，2R*)-1-(4-羥基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇。該樣品(0.16g，0.447mmol)轉(zhuǎn)化為它的甲磺酸鹽。將樣品與甲醇(8ml)制成漿狀物并加甲磺酸(0.029ml，0.45mmol)?；旌衔镞^(guò)濾，濃縮；殘留物然后用乙醇重結(jié)晶，得1.52g(58％)甲磺酸鹽，mp215-216℃。元素分析(C21H25FNO3·CH4SO4)，計(jì)算值C58.01；H6.64；N 3.07；實(shí)測(cè)值C57.99，H6.72；N，3.17。
實(shí)施例3(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氧苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基-α-溴苯基-乙基酮(制備1g的化合物，1.50g，3.63mmo1)、4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶(1.00g，4.03mmol)、三乙胺(1.7ml，12.2mmol)及乙醇(30ml)的混合物回流4.5小時(shí)后，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×5英寸，己烷裝柱)純化，按下操作洗脫10％乙酸乙酯/己烷(750ml)；10％乙酸乙酯/己烷(250ml)和20％乙酸乙酯/己烷(500ml)，得0.82g(41％)1-(3，5-二甲基-3-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為黃色泡泡糖狀物，不經(jīng)純化即可適合下步反應(yīng)使用， NMRδ7.37(s，2H)，7.36(ABq，Δν1-3＝30.5Hz，J＝8.5Hz，4H)，4.15(q，J＝6.7Hz，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.67-2.53(m，1H)，2.31(s，6H)，2.25-1.97(m，2H)，1.74-1.60(m，2H)，1.60(s，1H)，1.40-1.18(m，6H)，1.13(d，J＝7.2Hz，18H).
硼氫化鈉(0.054g，1.43mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，然后加1-(3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮(0.77g，1.42mmol，溶于25ml乙醇)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾收集生成的白色沉淀，干燥，得0.44g(56％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，不經(jīng)純化可直接用于下步反應(yīng)；mp211.5-212.5℃。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.40g，0.73mmol)溶解到四氫呋喃(10ml)中，加入氟化四丁銨(0.81ml，0.81mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0分鐘后濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，分出有機(jī)層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析純化(1×3英寸，己烷裝柱)，按下操作洗脫50％乙酸乙酯/己烷(300m1)；50％乙酸乙酯/己烷(100ml)和乙酸乙酯(200ml)，得0.247g(88％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇。取0.24g(0.616mmol)該樣品轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆撬猁}。將樣品與甲醇(15ml)制成漿狀物，加甲磺酸(0，040ml，0.616mmol)?；旌衔镞^(guò)濾，濃縮；殘留物用乙醇/水(9∶1)重結(jié)晶，得0.228g(58％)甲磺酸鹽，為蓬松的白色固體，mp202-203℃。元素分析(C22H28ClNO3·CH4SO3)計(jì)算值，C56.84；H6.64；N2.88；實(shí)測(cè)值，C57.01；H，6.83；N，2.94。
實(shí)施例4(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基-α-溴苯基·乙基酮(制備18的化合物，1.50g，3.63mmol)、4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶(0.78g，4.00mmol)和三乙胺(1.0ml，7.2mmol)與乙醇(30ml)的混合物回流4.5小時(shí)后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下操作洗脫10％乙酸乙酯/己烷(500ml)；20％乙酸乙酯/己烷(500ml)，得0.96g(50％)1-(3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為桔黃色泡泡糖狀物，不經(jīng)純化可直接用于下步反應(yīng)，NMRδ7.74(s，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.02(t，J＝8.8Hz，2H)，4.15(q，J＝6.7Hz，1H)，2.90-2.77(m，3H)，2.68-2.57(m，1H)，2.31(s，6H)，2.28-2.03(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.56(s，1H)，1.41-1.19(m，5H)，1.13(d，J＝7.2Hz，18H).
硼氫化鈉(0.065g，1.72mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，然后加1-(3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮(0.90g，1.71mmol，溶于25ml乙醇)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢璧较轮堋＿^(guò)濾收集白色固體沉淀，干燥，得0.365g(40％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，不經(jīng)純化即適用于下步反應(yīng)，mp186.5-187℃。元素分析(C3lH48FNO3Si·0.125H2O)計(jì)算值，C69.69；H9.15；N2.62，實(shí)測(cè)值，C69.65；H9.29；N2.57。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.31g，0.95mmol)溶解到四氫呋喃(10ml)中，加氟化四丁銨(0.65ml，0.65mmol，1M四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0分鐘后濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析純化(1×3英寸，己烷裝柱)，按下面的程序洗脫50％乙酸乙酯/己烷(150ml)；50％乙酸乙酯/己烷(50ml)和乙酸乙酯(200ml)，得0.200g(91％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇。0.194g(0.519mmol)該樣品轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽。將該樣品與甲醇(15ml)制成漿狀物，加甲磺酸(0.034ml，0.524mmol)?；旌衔飻嚢韬鬂饪s，殘留物用9∶1乙醇/水重結(jié)晶，得甲磺酸鹽(0.174g)，為蓬松的白色固體；mp179-180℃；元素分析(C22H28FN3·CH4SO3·0.25H2O)計(jì)算值，C58.27；H6.91；N2.95；實(shí)測(cè)值C58.30；H，7.24，N3.00。
實(shí)施例5(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽3，5-二氟-4-三異丙基硅氧基-α-溴苯基·乙基酮(制備20的化合物，1.50g，3.56mmol)、4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶(1.00g，4.03mmol)和三乙胺(1.7ml，12.2mmol)與乙醇(30ml)的混合物回流4.5小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(250ml)；10％乙酸乙酯/己烷(250ml)和20％乙酸乙酯(250ml)，得0.79g(40％)1-(3，5-二氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為桔黃色泡泡糖狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化即適用于下步反應(yīng)， NMRδ7.73(long range coupled d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(ABq，Δν1-3＝26.3Hz，J＝8.7Hz，4H)，4.03(q，J＝6.8Hz，1H)，2.95-2.81(m，2H)，2.66-2.61(m，2H)，2.17-1.93(m，2H)，1.80-1.55(m，3H)，1.39-1.21(m，5H)，1.12(d，J＝7.2Hz，18H).
硼氫化鈉(0.058，1.40mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，然后加1-(3，5-二氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮(0.76g，1.38mmol，溶于20ml乙醇)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢璧较轮?。過(guò)濾收集生成的白色沉淀，干燥，得0.43g(57％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，不經(jīng)純化即適用于下步反應(yīng)；mp192-192.5℃。元素分析(C29H42ClF2NO3Si·0.25H2O)計(jì)算值，C62.35；H7.67；N2.51；實(shí)測(cè)值，C62.37；H7.81；N2.73。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.39g，0.70mmol)溶解到四氫呋喃(10ml)中，加氟化四丁銨(0.80ml，0.80mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0分鐘后濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配后分層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸)純化，按下程序洗脫50％乙酸乙酯/己烷(200ml)；乙酸乙酯(200ml)；2％甲醇/乙酸乙酯(200ml)和5％甲醇/乙酸乙酯(200ml)，得0.232g(86％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇。該樣品(0.226g，0.589mmol)轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽。將該樣品與甲醇(15ml)制成漿狀物，加甲磺酸(0.038ml，0.587mmol)?；旌衔镞^(guò)濾，濃縮；殘留物用9∶1乙醇/水重結(jié)晶，得甲磺酸鹽(0.240g)，為白色固體，mp 239.5-240℃。元素分析(C20H22ClF2NO3·CH4SO3·H2O)計(jì)算值C50.65；H5.67；N2.81，實(shí)測(cè)值，C50.94；H5.54；N2.85。
實(shí)施例6(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基-α-溴苯基·乙基酮(制備18的化合物，2.00g，4.84mmol)、4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶(1.78g，7.26mmol)、三乙胺(1.4ml，10.0mmol)與乙醇(30ml)的混合物回流7.75小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1.5×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(500ml)；25％乙酸乙酯/己烷(250ml，得1.39g(50％)1-(3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為桔黃色泡泡糖狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化即適用于下步反應(yīng)，
NMRδ7.74(s，2H)，7.60(m，4H)，4.17(q，J＝6.8Hz，1H)，2.92-2.79(m，2H)，2.71-2.58(m，1H)，2.31(s，6H)，2.25-2.00(m，2H)，1.76-1.65(m，2H)，1.41-1.18(m，6H)，1.13(d，J＝7.2Hz，18H).
硼氫化鈉(0.090g，2.38mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，然后加1-(3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮(1.30g，2.25mmol，溶于25ml乙醇)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾收集生成的白色沉淀，干燥，得0.408g(31％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，不經(jīng)進(jìn)一步純化即適合于下步反應(yīng)，mp177-177.5℃。元素分析(C32H48F3NO3Si·0.25H2O)計(jì)算值，C65.78；H8.37；N2.40，實(shí)測(cè)值，C65.65；H8.51；N2.57。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.348g，0.60mmol)溶解到四氫呋喃(10ml)中，加氫化四丁銨(0.60ml，0.60mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物用水和乙醚稀釋?zhuān)ち覕嚢?。濾出生成的固體，用乙醚洗，得0.166g(65％)產(chǎn)物。濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×3英寸)純化，按下面的程序洗脫50％乙酸乙酯/己烷(100ml)；50％乙酸乙酯/己烷(100ml)和乙酸乙酯(75ml)，得0.077g產(chǎn)物。按這種方法，得0.243g(96％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇。該產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽。將產(chǎn)品與9∶1乙醇/水(5ml)制成漿狀物，加甲磺酸(0.038ml，0.587mmol)?；旌衔镞^(guò)濾，濾液濃縮至大約0.5ml，收集產(chǎn)物，得0.184g甲磺酸鹽，為白色固體，mp147-148℃。元素分析(C23H28F3NO3·CH4SO3·1.25H2O)計(jì)算值，C53.18；H，6.42；N2.58，實(shí)測(cè)值，C53.18；H6.63；N，2.58。
實(shí)施例7(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基·乙基酮(制備14的化合物，1.00g，2.20mmol)、4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶(0.64g，3.28mmol)、三乙胺(0.62ml，4.45mmol)和乙醇(20ml)的混合物回流6小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(250ml)；10％乙酸乙酯/己烷(350ml)，得0.12g(10％)1-(3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為桔黃色油狀物，直接用于下步反應(yīng)。
硼氫化鈉(0.010g，0.26mmol)和乙醇(1ml)的混合物攪拌10分鐘，然后加1-(3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮(0.12g，0.211mmol，溶于4ml乙醇)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物加水終止反應(yīng)，40℃濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，分層。分出的有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(0.75×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(200ml)；20％乙酸乙酯/己烷(150ml)，得0.033g(27％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為黃色油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化，即可用于下步反應(yīng)。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.033g，0.058mmol)溶于四氫呋喃(5ml)，加氟化四丁銨(0.060ml，0.060mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，分層。分離的有機(jī)層用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析純化(0.75×3英寸，己烷裝柱)，按下面的程序洗脫；25％乙酸乙酯/己烷(200ml)；50％乙酸乙酯/己烷(150ml)，得0.014g(58％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為白色固體。該樣品轉(zhuǎn)化為它的甲磺酸鹽。將樣品與甲醇制成漿狀物，然后加甲磺酸(0.0022ml，0.0034mmol)。混合物濃縮；殘留物用20∶1乙醚/乙醇研磨，得0.013g甲磺酸鹽，為白色固體； NMR(D2O/DMSO-d6)δ7.70(ABq，Δν1-3＝23.8Hz，J＝8.5Hz，4H)，7.42(s，2H)，4.70(d，J＝10.2Hz，1H)，3.71-3.50(m，4H)，3.37-3.32(m，1H)，2.75(s，3H)，2.60-2.42(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H).
實(shí)施例8(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基-0-溴代苯基·乙基酮(制備14的化合物，1.00g，2.20mmol)，4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶(0.80g，32.6mmol)，三乙胺(0.62ml，4.45mmol)與乙醇(20ml)的混合物回流6小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×3英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(250ml)；10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，得0.18g(13％)1-(3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為黃色油狀物，直接用于下步反應(yīng)。
硼氫化鈉(0.012g，0.317mmol)和乙醇(1ml)的混合物攪拌10分鐘后，加1-(3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮(0.18g，0.291mmol，溶于4ml乙醇)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。混合物加水終止反應(yīng)，40℃濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，分層。分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(0.75×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(200ml)；20％乙酸乙酯/己烷(150ml)，得0.072g(40％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為黃色油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.072g，0.116mmol)溶入四氫呋喃(5ml)中，加氟化四丁銨(0.120ml，0.120mmol，1M四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析純化(0.75×4英寸，己烷裝柱)，按下程序洗脫25％乙酸乙酯/己烷(200ml)；50％乙酸乙酯/己烷(100ml)，得0.028g(52％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為白色固體。該樣品轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽。將樣品與甲醇制成漿狀物，加甲磺酸(0.0039g，0.006mmol)?；旌衔餄饪s；殘留物用20∶1乙醚/乙醇研磨，得0.022g甲磺酸鹽，為白色固體，mp208-208.5℃，NMR(D2O/DMSO-d6)δ7.49-7.42(m，6H)，4.70(d，J＝10.2Hz，1H)，3.72-3.47(m，4H)，3.36-3.28(m，1H)，2.75(s，3H)，2.55-2.33(m，2H)，2.14-2.02(m，2H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H).
實(shí)施例9(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基-α-溴苯基-乙基酮(制備14的化合物，1.00g，2.20mmol)、4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶(0.81g，3.26mmol)、三乙胺(0.93ml，6.67mmol)與乙醇(20ml)的混合物回流6小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×3英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(250ml)；10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，得0.08g(6％)1-(3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為桔黃色油狀物，直接用于下步反應(yīng)。
硼氫化鈉(0.010g，0.26mmol)和乙醇(1ml)的混合物攪拌10分鐘，然后加1-(3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮(0.08g，0.137mmol，溶于4ml乙醇中)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜?；旌衔锛铀K止反應(yīng)，40℃濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，分層。分出的有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(0.75×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(200ml)；20％乙酸乙酯/己烷(150ml)，得0.03g(40％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為黃色油狀物，不再純化即適于使用。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.30g，0.051mmol)溶入四氫呋喃(5ml)中，加氟化四丁銨(0.053ml，0.053mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析純化(0.75×3英寸，己烷裝柱)，按下程序洗脫25％乙酸乙酯/己烷(200ml)；50％乙酸乙酯/己烷(150ml)，得0.009g(41％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為白色固體。該樣品轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽。將樣品與甲醇制成漿狀物，加甲磺酸(0.0014ml，0.002mmol)?；旌衔餄饪s，殘留物用101乙醚/乙醇研磨，得0.0085g甲磺酸鹽，為白色固體，mp223-223.5℃；NMR(D2O)δ7.54-7.46(m，6H)，4.70(d，1H partially obscured by thesolvent)，3.74-3.53(m，4H)，3.37(brd，J＝13.2Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.60-2.27(m，2H)，2.20-2.07(m，2H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H).
實(shí)施例10(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽
4-苯甲酰氧基-3，5-二氯-α-溴代苯基·乙基酮(制備22的化合物，1.00g，2.82mmol)和4-(4-氟苯基)-1-羥基哌啶(1.1g，5.63mmol)及乙醇(25ml)的混合物回流過(guò)夜。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫5％乙酸乙酯/己烷(500m1)；15％乙酸乙酯/己烷(500ml)；20％乙酸乙酯/己烷(250ml)，得0.59g(45％)1-(4-苯甲酰氧基-3，5-二氟苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為亮黃色油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化即適合下步使用， NMRδ7.75(long range coupledd，J＝9.2Hz，2H)，7.48-7.30(m，7H)，7.03(long range coupled t，J＝8.7Hz，2H)，5.31(s，2H)，4.01(q，J＝6.7Hz，1H)，2.93(dt，J＝2.6，11.2Hz，1H)，2.80-2.75(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.18-1.92(m，2H)，1.81-1.62(m，2H)，1.30(d，J＝6.7Hz，3H).
硼氫化鈉(0.050g，1.32mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，然后加1-(4-苯甲酰氧基-3，5-二氟苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮(0.55g，1.17mmol，溶于20ml乙醇)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾收集生成的白色沉淀，干燥，得0.34g產(chǎn)物。濾液于40℃減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水洗和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下述程序洗脫30％乙酸乙酯/己烷(300ml)，得0.059g產(chǎn)物。按此法得0.393g(73％)(1R*，2R*)-1-(4-苯甲酰氧基-3，5-二氟苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，不經(jīng)進(jìn)一步純化即適合于下步反應(yīng)使用，mp 169-171℃；NMRδ7.53-7.44(m，4H)，7.41-7.30(m，3H)，7.06(long range coupled t，J＝8.7Hz，2H)，6.92(long rangecoupled d，J＝8.9Hz，2H)，5.27(s，1H)，5.15(s，2H)，4.18(d，J＝9.7Hz，1H)，3.08(dt，J＝2.3，11.6Hz，1H)，2.71-2.68(m，2H)，2.59-2.48(m，2H)，2.26-2.01(m，2H)，1.83(brd，J＝13.9Hz，2H)，1.57(s，1H)，0.86(d，J＝6.7Hz，3H).
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.34g，0.721mmol)溶于四氫呋喃(10ml)和甲醇(10ml)，并加甲酸銨(0.45g，7.14mmol)和10％鈀碳(0.19g)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后同硅藻土過(guò)濾。濾層用甲醇和水淋洗。濾液濃縮，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水洗和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，以便不丟失原料。硫酸鎂濾層溶在水中，濾出灰色固體，用水洗，空氣干燥?；疑腆w重0.195g，并用閃式硅膠柱洗析(1×4英寸)純化。洗脫過(guò)程如下50％乙酸乙酯/己烷(100ml)；乙酸乙酯(200ml)；10％甲醇/乙酸乙酯(200ml)；25％甲醇/乙酸乙酯(200ml)和50％甲醇/乙酸乙酯(200ml)，得0.097g(36％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為白色固體。該產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為它的甲磺酸鹽。將該產(chǎn)品與甲醇(10ml)制成漿狀物，然后加甲磺酸(0.017ml，0.262mmol)?；旌衔镞^(guò)濾，濃縮；殘留物用9∶1乙醇/水重結(jié)晶，得到的甲磺酸鹽為白色結(jié)晶性固體；mp239-239.5℃。元素分析(C20H22F3NO3·CH4SO3)計(jì)算值，C52.82；H5.49；N2.93；實(shí)測(cè)值，C52.80；H5.76；N2.99。
實(shí)施例11(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羥基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽4-苯甲酰氧基-3，5-二氟-α-溴代苯基·乙基酮(制備22的化合物，1.14g，3.21mmol)，4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶(0.87g，3.55mmol)、三乙胺(0.90ml，6.5mmol)和乙醇(25ml)的混合物回流1.75小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫15％乙酸乙酯/己烷(500ml)；25％乙酸乙酯/己烷(250ml)，得1.09g(65％)1-(4-苯甲酰氧基-3，5-二氟苯基)-2(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為亮桔黃色油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化即適于下步反應(yīng)NMRδ7.74(long range coupled d，J＝9.4Hz，2H)，7.61(s，4H)，7.48-7.34(m，5H)，5.32(s，2H)，4.03(q，J＝6.7Hz，1H)，2.95-2.83(m，2H)，2.67-2.62(m，2H)，2.16-1.98(m，2H)，1.81-1.67(m，2H)，1.57(brs，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H).
硼氫化鈉(0.085g，2.25mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，然后加1-(4-苯甲酰氧基-3，5-二氟苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-(羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮(1.02g，1.96mmol，溶于30ml甲醇)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾收集生成的白色沉淀，干燥，得0.66g(65％)(1R*，2R*)-1-(4-苯甲酰氧基-3，5-二氟苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，不經(jīng)進(jìn)一步純化即適用于下步反應(yīng)；mp201-202℃。元素分析(C28H28F5NO3·0.25H2O)計(jì)算值，C63.93；H5.46；N2.66，實(shí)測(cè)值，C63.98；H5.49；N2.70。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.60g，1.15mmol)溶解在四氫呋喃(15ml)和甲醇(15ml)中，加甲酸銨(0.73g，11.6mmol)和10％鈀碳(0.30g)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用硅藻土過(guò)濾。濾層用乙醇和水淋洗。濾液濃縮，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水洗和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得0.517g(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羥基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為白色固體。0.50g(1.16mmol)該樣品轉(zhuǎn)化為它的甲磺酸鹽。將該樣品與甲醇(15ml)制成漿狀物，然后加甲磺酸(0.075ml，1.16mol)?；旌衔镞^(guò)濾，濃縮；殘留物用9∶1乙醇/水重結(jié)晶，得到甲磺酸鹽(0.475g)，為蓬松的白色固體，mp218-219℃。元素分析(C21H22F5NO3·CH4SO3·0.75H2O)計(jì)算值，C48.84；H5.12；N2.59；實(shí)測(cè)值，C48.88；H5.37；N2.59。
實(shí)施例12(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽3-氟-4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基·乙基酮(制備11的化合物，1.25g，3.10mmol)、4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶(1.0g，4.03mmol)，三乙胺(1.51ml，10.85mmol)與乙醇(25ml)的混合物回流4小時(shí)。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×3.5英寸，10％乙酸乙酯/己烷裝柱)純化，按下程序洗脫己烷(150ml)；10％乙酸乙酯/己烷(350ml)；20％乙酸乙酯/己烷(300ml)，得0.535g(32％)1-(3-氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為黃色油狀泡泡糖樣物， NMRδ7.87(dd，J＝2，11.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(t，J＝8.5Hz，1H)，4.07(q，J＝7Hz，1H)，2.95-2.78(m，2H)，2.78-2.57(m，2H)，2.04(sym m，2H)，1.78-1.64(m，2H)，1.30(d，J＝7Hz，3H)，1.10(d，J＝7Hz，18H).
硼氫化鈉(0.032g，0.85mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，然后加1-(3-氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮(0.454g，0.850mmol，溶于10ml乙醇中)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾收集生成的白色沉淀，得0.245g(54％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，NMRδ7.39(ABq，Δν1-3＝35.2Hz，J＝8.5Hz，4H)，7.06(dd，J＝2，11.5Hz，1H)，6.96-6.82(m，2H)，5.15(s，1H)，4.18(d，J＝9.5Hz，1H)，3.04(dt，J＝2.5，11.5Hz，1H)，2.78-2.67(m，1H)，2.67-2.52(m，3H)，2.12(sym m，2H)，1.80(distorted d，J＝14Hz，2H)，1.54(s，1H)，1.36-1.19(m，3H)，1.08(d，J＝7Hz，18H)，0.80(d，J＝6.5Hz，3H).
雖然該產(chǎn)品也含大約8％赤式非對(duì)映異構(gòu)體，但不再純化亦合乎反應(yīng)所需。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.220g，0.41mmol)溶解到四氫呋喃(10ml)中，加氟化四丁銨(0.452ml，0.45mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，然后濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，分層。分出的有機(jī)層用飽和食鹽水洗，硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(0.75×3.5英寸)純化，按下程序洗脫5％乙酸乙酯/己烷(100ml)；15乙酸乙酯/己烷(200ml)；25％乙酸乙酯/己烷(200ml)；35％乙酸乙酯/己烷(200ml)；35％乙酸乙酯/己烷(200ml)，得0.106g(68％)白色固體產(chǎn)物。該固體產(chǎn)物與甲醇(4ml)制成漿狀物，然后加甲磺酸(0.018ml，0.28mmol)。混合物過(guò)濾，沸騰濃縮至0.5ml，加數(shù)滴乙醇。過(guò)濾收集冷卻析出的白色結(jié)晶，得0.084g(43％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羥基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽，mp223-235℃。元素分析(C20H23ClFNO3·CH4SO3)計(jì)算值，C52.99；H5.72；N2.94；實(shí)測(cè)值，C53.06；H5.91；N3.03。
實(shí)施例13(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羥基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽3-氟-4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基·乙基酮(制備11的化合物，1.35g，3.35mmol)，4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶(1.15g，4.69mmol)、三乙胺(1.20ml，8.38mmol)，與乙醇(25ml)的混合物回流4小時(shí)。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×3.5英寸，用10％乙酸乙酯/己烷裝柱)純化，按下程序洗脫己烷(150m1)；l0％乙酸乙酯/己烷(350ml)；20％乙酸乙酯/己烷(350ml)，得0.841g(44％)1-(3-氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為黃色油狀泡泡糖樣物， NMRδ7.88(dd，J＝2，11.5Hz，1H)，7.80(sym m，1H)，7.60-7.57(m，4H)，6.96(t，J＝8.5Hz，1H)，4.08(q，J＝7Hz，1H)，3.32(br m，1H)，2.95-2.78(m，2H)，2.78-2.56(m，2H)，2.08(sym m，2H)，1.78-1.63(m，2H)，1.31(d，J＝7Hz，3H)，1.10(d，J＝7Hz，18H).
硼氫化鈉(0.049g，1.30mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，然后加1-(3-氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮(0.738g，1.30mmol，溶于10ml乙醇)，用5ml乙醇淋洗。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾收集生成的白色沉淀，得0.335g(45％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇， NMRδ7.63(s，4H)，7.07(dd，J＝2，11.5Hz，1H)，6.98-6.84(m，2H)，5.13(s，1H)，4.20(d，J＝9.5Hz，1H)，3.06(sym m，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.70-2.50(m，3H)，2.15(sym m，2H)，1.81(distorted d，J＝14Hz，2H)，1.59(s，1H)，1.33-1.19(m，3H)，1.08(d，J＝7Hz，18H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H).
雖然該產(chǎn)品中亦含大約70％赤式非對(duì)映異構(gòu)體，但不再純化即適于下步反應(yīng)。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.300g，0.527mmol)溶解到四氫呋喃(10ml)中，加氟化四丁銨(0.58ml，0.58mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)物室溫?cái)嚢?0分鐘，然后濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，分層。分出的有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(0.75×3.5英寸)純化，按下程序洗脫5％乙酸乙酯/己烷(100ml)；15％乙酸乙酯/己烷(200ml)；25％乙酸乙酯/己烷(200ml)；35％乙酸乙酯/己烷(350ml)，得0.156g(72％)白色固態(tài)產(chǎn)物。該固體與甲醇(4ml)制成漿狀物，然后加甲磺酸(0.025ml，0.38mmol)?；旌衔镞^(guò)濾，濃縮。殘留物用乙醇重結(jié)晶，得0.085g(32％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羥基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽，mp155-157℃。元素分析(C21H23F4NO3·CH4SO3)計(jì)算值，C51.86；H5.34；N2.75；實(shí)測(cè)值，C51.94；H5.58；N2.76。
實(shí)施例14(1R*，2R*)-4-{2-(3-(4-氯苯基磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛-8-基)-1-羥丙基}-2-甲基苯酚3-甲基-4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基·乙基酮(制備6的化合物，1.25g，3.14mmol)、3-(4-氯苯基磺酰基)-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷(制備41的化合物，1.11g，4.40mmol)、三乙胺(1.09ml，7.85mmol)和乙醇(17ml)的混合物回流16小時(shí)。減壓蒸去溶劑，殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫己烷(150ml)；5％乙酸乙酯/己烷(300ml)，得前餾份，丟棄；10％乙酸乙酯/己烷(200ml)；20％乙酸乙酯/己烷(150ml)，得1.325g(74％)1-(3-甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-{3-(4-氯苯基磺酰基)-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛-8-基}-丙-1-酮，為黃色油狀物，直接用于下步反應(yīng)。
硼氫化鈉(0.082g，2.18mmol)和乙醇(10ml)的混合物攪拌10分鐘，然后加1-(3-甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-{3-(4-氯苯磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛-8-基}-丙-1-酮(1.247g，2.18mmol，溶于5ml乙醇中)，用2×5ml乙醇淋洗。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，濃縮。殘留物在二氯甲烷和水之間分配，分層。分出的有機(jī)層用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(200ml)，20％乙酸乙酯/己烷(500ml)，得0.475g(38％)(1R*，2R*)-1-(3-甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-{3-(4-氯苯磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛-8-基}-丙-1-醇，為油狀物；NMRδ7.29(ABq，Δν1-3＝23Hz，J＝8.5Hz，4H)，7.07(d，J＝2Hz，1H)，6.94(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，5.11(br s，1H)，4.00(d，J＝8Hz，1H)，3.42(br s，1H)，3.27(symm，1H)，3.16(br s，1H)，2.59(sym m，1H)，2.20(s，3H)，1.90-1.51(m，8H)，1.34-1.20(m，3H)，1.08(d，J＝7Hz，18H)，0.79(d，J＝6.5Hz，3H).
雖然該產(chǎn)物中亦含大約10％赤式非對(duì)映異構(gòu)體，但不再純化仍適合使用。注意，再用25％乙酸乙酯/己烷(250ml)和30％乙酸乙酯/己烷(200ml)洗脫該閃式硅膠柱，可再得到0.291g它的赤式非對(duì)映異構(gòu)體，為油狀物。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.475g，0.828mmol)溶解到四氫呋喃(14ml)中，加氟化四丁銨(0.91ml，0.91mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物在二氯甲烷和水之間分配，分層。分到的有機(jī)層用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(0.75×3英寸)純化，按下程序洗脫20％乙酸乙酯/己烷(150ml)；30％乙酸乙酯/己烷(200ml)；40％乙酸乙酯/己烷(300ml)，得0.183g(52％)(1R*，2R*)-4-{2-(3-(4-氯苯基磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛-8-基-1-羥丙基}-2-甲基苯酚，為白色固體產(chǎn)物。樣品用乙酸乙酯重結(jié)晶，mp168-169℃；NMRδ7.31(ABq，Δν1-3＝19.5Hz，J＝8.5Hz，4H)，7.09(d，J＝2Hz，1H)，7.00(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，5.10(br s，2H)，4.02(d，J＝8Hz，1H)，3.45(br s，1H)，3.30(sym m，1H)，3.22(br s，1H)，2.62(sym m，1H)，2.23(s，3H)，1.92-1.68(m，5H)，1.68-1.55(m，3H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H).
實(shí)施例15(1R*，2R*)-4-{2-(3-(4-氯苯基磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛-8-基-1-羥丙基}-2，6-二甲基苯酚3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基·乙基酮(制備41的化合物，1.3g，3.14mmol)、3-(4-氯苯磺酰基)-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷(1.11g，4.40mmol)、三乙胺(1.09ml，7.85mmol)與乙醇(17ml)的混合物回流16小時(shí)。減壓蒸去溶劑，殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫己烷(150ml)；5％乙酸乙酯/己烷(300ml)，得前餾份棄去，10％乙酸乙酯/己烷(200ml)和20％乙酸乙酯/己烷(150ml)，得1.175g(64％)1-(3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(3-(4-氯苯基磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛-8-基)-丙-1-酮，為黃色油狀物，直接用于下步反應(yīng)。
硼氫化鈉(0.070g，1.86mmol)和乙醇(10ml)的混合物攪拌10分鐘，加1-(3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-{3-(4-氯苯磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛-8-基}-丙-1-酮(1.09g，2.86mmol，溶于5ml乙醇)，用3×5ml乙醇淋洗。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾收集生成的白色沉淀，干燥，得0.22g赤式產(chǎn)物(1R*，2S*)。濾液濃縮，殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×3.5英寸)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(200ml)；20％乙酸乙酯/己烷(500ml)，得0.208g(19％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-{3-(4-氯苯磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛-8-基}-丙-1-醇，為油狀物，NMRδ7.29(ABq，Δν1-3＝22.5Hz，J＝8.5Hz，4H)，6.88(s，2H)，5.08(br s，1H)，3.98(d，J＝7.5Hz，1H)，3.41(br s，1H)，3.26(sym m，1H)，3.14(br s，1 H)，2.60(sym m，1H)，2.22(s，6H)，1.90-1.50(m，8H)，1.34-1.20(m，3H)，1.08(d，J＝7Hz，18H)，0.80(d，J＝6.5Hz，3H).
該產(chǎn)物含有10％以上的赤式非對(duì)映異構(gòu)體，而且不再純化即適于使用。用20％乙酸乙酯/己烷(250ml)繼續(xù)洗脫該閃式硅膠柱，得0.126赤式非對(duì)映異構(gòu)體，為油狀物，0.346g。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.196g，0.33mmol)溶解到四氫呋喃(7ml)中，加氟化四丁銨(0.37ml，0.37mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物在二氯甲烷和水之間分配，分層。分離的有機(jī)層用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(0.75×2.5英寸)純化，按下程序洗脫20％乙酸乙酯/己烷(140ml)；30％乙酸乙酯/己烷(200ml)和40％乙酸乙酯/己烷(75ml)，得0.144g(100％)(1R*，2R*)-4-{2-(3-(4-氯苯基磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛-8-基)-1-羥丙基}-2，6-二甲基苯酚，為亮黃色油狀物。樣品用乙酸乙酯重結(jié)晶，mp143-144.5℃；NMRδ7.31(ABq，Δν1-3＝19.5Hz，J＝8.5Hz，4H)，6.93(s，2H)，5.19(br s，1H)，4.59(br s，1H)，3.98(d，J＝8.5Hz，1H)，3.45(br s，1H)，3.29(sym m，1H)，3.22(br s，1H)，2.62(sym m，1H)，2.23(s，6H)，1.95-1.56(m，8H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H).
實(shí)施例16(3R*，4S*)-6-氟3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇
3，3-二溴-6-氟-7-芐氧色滿(mǎn)-4-酮(制備31的化合物，0.91g，2.12mmol)、4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶(0.83g，4.25mmol)、三乙胺(0.60ml，4.30mmol)與乙腈(30ml)的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾收集生成的黃色沉淀。該沉淀用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，二氯甲烷裝柱)純化，按下程序洗脫2％甲醇/二氯甲烷(200ml)；3％甲醇/二氯甲烷(100ml)，得0.16g(16％)7-芐氧-6-氟-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4-酮，不經(jīng)進(jìn)-步純化直接用于下步反應(yīng)。
硼氫化鈉(0.13g，3.44mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，加7-芐氧基-6-氟-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基-色滿(mǎn)-4-酮(0.16g，0.345mmol，溶于乙醇)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加水終止反應(yīng)，濃縮。殘留物用水研磨，過(guò)濾得0.136g白色固體，直接用于下步反應(yīng)。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.13g，0.28mmol)溶在四氫呋喃(6ml)和甲醇(6ml)中，加甲酸銨(0.18g，2.85mmol)和10％鈀碳(0.09g)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用硅藻土過(guò)濾。濾層用甲醇淋洗。濾液濃縮，殘留物用碳酸氫鈉水溶液激烈攪拌。收集固體(0.057g)，用乙醇重結(jié)晶，得0.022g(3R*，4S*)-6-氟-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇，為白色固體，mp160-161℃；NMR(DMSO-d6)δ9.84(br s，1H)，7.50(dd，J＝5.6，8.9Hz，2H)，7.11(t，J＝8.9Hz，2H)，6.95(d，J＝11.4Hz，1H)，6.31((d，J＝7.7Hz，1H)，4.90(br s，1H)，4.85(s，1H)，4.62(s，1H)，4.20(dd，J＝2.3，10.3Hz，1H)，4.02(t，J＝10.5Hz，1H)，2.95(br d，J＝10.8Hz，1H)，2.85(br d，J＝10.9Hz，1H)，2.73-2.60(m，2H)，2.57-2.52(m，1H partially obscured by NMR solvent)，1.96-1.86(m，2H)，1.56(br d，J＝13.4Hz，2H).
實(shí)施例17(3R*，4S*)-5-溴-6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇3，3-二溴-6-甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮、6-甲基-3，3，5-三溴-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮(制備34的化合物，10g)、4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶(0.79g，4.05mmol)、三乙胺(0.60ml，4.30mmol)和乙腈(30ml)的混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。過(guò)濾收集生成的沉淀，得0.188g 5-溴-6-甲基-7-三異丙基硅氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4-酮。濾液用丙式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫20％乙酸乙酯/己烷(100ml)，得0.115g 6-甲基-7-三異丙基硅氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4-酮，為亮黃色固體，mp193-195℃；20％乙酸乙酯/己烷(100m1)和40％乙酸乙酯/己烷(100ml)洗脫，得0.07g混合物；40％乙酸乙酯/己烷(100ml)和60％乙酸乙酯/己烷(400ml)洗脫，得0.30g6-甲基-7-羥基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4-酮。
硼氫化鈉(0.11g，2.91mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，然后加5-溴-6-甲基-7-三異丙基硅氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4-酮(0.15g，0.285mmol，溶于10ml乙醇和5ml四氫呋喃。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢璧较轮堋＜铀K止反應(yīng)，濃縮。殘留物用水研磨，過(guò)濾，得0.14g乳白色固體。該固體用閃式硅膠柱層析(1×35英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫25％乙酸乙酯/己烷(200ml)和30％乙酸乙酯/己烷(100ml)；30％乙酸乙酯/己烷(100ml)和50％乙酸乙酯/己烷(150ml)，0.094g(63％)(3R*，4S*)-5-溴-6-甲基-7-三異丙基硅氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4-醇，為灰黃色固體，mp.201-202.5℃。元素分析(C30H43BrFNO4Si)計(jì)算值，C59.20；H7.12；N2.23；實(shí)測(cè)值，C59.30；H7.41；N2.25。上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.09g，0.17mmol)溶解到四氫呋喃(5ml)中，加氟化四丁銨(0.175ml，0.175mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×3英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫20％乙酸乙酯/己烷(200ml)；40％乙酸乙酯/己烷(200ml)；60％乙酸乙酯/己烷(100ml)；60％乙酸乙酯/己烷(100ml)，得0.045g(71％)(3R*，4S*)-5-溴-6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇，為亮白色固體。該樣品用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得0.035g產(chǎn)品，mp1915-196℃。元素分析(C21H23BrFNO4)計(jì)算值，C55.76；H5.13；N3.10；實(shí)測(cè)值，C55.70；H5.23；N3.07。實(shí)施例18(3R*，4S*)-6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇6-甲基-7-羥基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4-酮(實(shí)施例17的化合物，0.30g，0.81mmol)，碳酸鉀(0.22g，1.59mmol)，溴芐(0.10ml，0.84mmol)與丙酮的混合物回流6小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮，殘留物在2∶1乙酸乙酯/四氫呋喃和水之間分配，加溫使幫助溶解。有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得黃色固體。該固體用乙醚研磨，得0.31g(84％)7-芐氧基-6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4-酮，mp245-245.5℃。元素分析(C28H26FNO4)計(jì)算值，C73.19；H5.70；N3.05，實(shí)測(cè)值，C72.87；H5.76；N3.21。
硼氫化鈉(0.25g，6.61mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，然后加7-芐氧基-6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4-酮(0.30g，0.653mmol；溶于20ml乙醇和15ml四氫呋喃)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。再加硼氫化鈉(0.12g)，繼續(xù)攪拌到下周。加水終止反應(yīng)，濃縮。殘留物用水研磨，過(guò)濾，得到原料與產(chǎn)物(2∶1)的混合物。該混合物用熱乙醇攪拌，過(guò)濾。收集的固體重0.2g，為純?cè)?，可以在該還原步驟循環(huán)使用。乙醇性濾液濃縮，得0.113g(3R*，4S*)-7-芐氧基-6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)色滿(mǎn)-4-醇，mp201-202℃。該產(chǎn)品直接用于下步反應(yīng)。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.080g，0.173mmo1)溶解到四氫呋喃(3ml)和乙醇(3ml)中，加甲酸銨(0.14g，2.22mmol)和10％鈀碳(0.06g)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢璧较轮埽蚬柙逋吝^(guò)濾。濾層用四氫呋喃和乙醇淋洗。濾液濃縮，殘留物用水研磨。收集到的固體(0.045g)用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得0.030(46％)(3R*，4S*)-6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇，為白色固體，mp173.5-174℃；NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，6.94(t，J＝8.9Hz，2H)，6.71((s，1H)，6.02(s，1H)，4.69(s，1H)，4.55(d，J＝4.3Hz，1H)，4.43(br s，1H)，4.01(d，J＝77Hz，1H)，3.83(t，J＝10Hz，1H)，2.81(br d，J＝11.2Hz，1H)，2.69(br d，J＝10.8Hz，1H)，2.55-2.43(m，2H)，1.85(s，3H)，1.79-1.71(m，2H)，1.40(br d，J＝13.3Hz，2H).
實(shí)施例19(3R*，4S*)-6，8-二甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇3，3，-二溴-6，8-二甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮(制備28的化合物，0.62g，1.22mmol)、4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶(0.48g，2.46mmol)、三乙胺(0.68ml，4.88mmol)與乙腈的混合物(20ml)在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×3英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，得0.23g 3-溴-6，8-二甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮；20％乙酸乙酯/己烷(250ml)，得0.14g(21％)6，8-二甲基-7-三異丙基硅氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4-酮，不再純化即可使用。
硼氫化鈉(0.082g，2.17mmol)和乙醇(3ml)的混合物攪拌10分鐘，由后加6，8-二甲基-9-三異丙基硅氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基-色滿(mǎn)-4-酮(0.117g，0.217mmol，溶于12ml乙醇和3ml四氫呋喃中)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加水終止反應(yīng)，濃縮。殘留物用水研磨，過(guò)濾，得0.110g固體。該固體用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫25％乙酸乙酯/己烷(300ml)；25％乙酸乙酯/己烷(300ml)，得0.064g(54％)(3R*，4S*)-6，8-二甲基-7-三異丙基硅氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4-醇，為白色固體，mp198-199℃；NMRδ7.46(dd，J＝5.5，8.5Hz，1h)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，6.95(s，1h)4.72(d，J＝2.8Hz，1H)，4.38(dd，J＝2.9，10.4Hz，1H)，4.06(t，J＝10.5Hz，1H)，3.09(br d，J＝11.1Hz，1H)，2.80-2.68(m，4H)，2.19(s，3H)，2.11-2.02(m，4H)，1.90-1.76(m，3H)，1.38-1.21(m，3H)，1.12(d，J＝7.1Hz，18H).
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.060g，0.110mmol)溶解在四氫呋喃(5ml)中，加氟化四丁銨(0.115ml，0.115mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫20％乙酸乙酯/己烷(200ml)；50％乙酸乙酯/己烷(200ml)；75％乙酸乙酯/己烷(400ml)，得到無(wú)色油狀物，固化后為0.035g(81％)(3R*，4S*)-6，8-二甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇，為白色固體。該固體用乙醇/乙醚重結(jié)晶，兩批共得0.016g產(chǎn)物；NMR(DMSO-d6)δ 8.17(s，1H)，7.52(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，7.12(t，J＝8.9Hz，2H)，6.76(s，1H)，4.86(s，1H)，4.69(s，1H)，4.61(s，1H)，4.29(br d，J＝7.8Hz，1H)，4.02(t，J＝10.5Hz，1H)，3.01(br d，J＝10.7Hz，1H)，2.89(br d，J＝12.4Hz，1H)，2.72-2.60(m，2H)，2.54-2.49(m，1H，partially obscurred by the NMR solvent)，2.08(s，3H)，1.97-1.89(s withoverlapping m，5H)，1.58(br d，J＝13Hz，2H).實(shí)施例20(3R*，4S*)-6，8-二甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇。3-溴-6，8-二甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮(實(shí)施例19的化合物，0.23g，0.54mmol)、4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶(0.22g，1.12mmol)、三乙胺(0.3ml，2.15mmol)與乙腈(15ml)的混合物室溫?cái)嚢璧较轮?。過(guò)濾收集生成的沉淀，用水和乙醚淋洗。該固體用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(100ml)；25％乙酸乙酯/己烷(200ml)，得0.065g(22％)6，8-二甲基-7-三異丙基硅氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4-酮，mp226.5-227℃。元素分析(C31H42FNO4Si)計(jì)算值，C68.98；H7.84；N.2.59；實(shí)測(cè)值，C69.00；H7.94；N2.37。該產(chǎn)品與實(shí)施例1 9的第-步分離到的產(chǎn)品相同，并按實(shí)施例19的方法轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例21(1R*，2R*)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇4-芐氧基-α-溴-3-甲氧基苯基·乙基酮(制備46的化合物，1.00g，2.86mmol)、4-羥基-4-苯基哌啶(0.60g，3.39mmol)，三乙胺(0.80ml，5.74mmol)與乙醇(30ml)的混合物回流3.5小時(shí)。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分出有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得1.25g(98％)1-(4-芐氧基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為亮桔黃色泡泡糖樣物，不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)； NMRδ7.76(dd，J＝2，8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝2Hz，1H)，7.49-7.23(m，10H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.16-4.11(m，1H)，3.93(s，3H)，2.94-2.62(m，4H)，2.13(dq，J＝4.3，12.7Hz，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H).
硼氫化鈉(0.10g，2.64mmol)如乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，加1-(4-芐氧基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-酮(1.13g，2.54mmol，溶于25ml乙醇)-反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加水終止反應(yīng)，40℃減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得1.16g(1R*，2R*)異構(gòu)體和(1R*，2S*)異構(gòu)體為5∶1的混合粗產(chǎn)品。混合物先用乙醇/己烷重結(jié)晶，再用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得0.47g(41％)(1R*，2S*)-1-(4-芐氧基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇；mp131-132℃。元素分析(C28H33NO4)計(jì)算值、C75.14；H7.43；N3.13；實(shí)驗(yàn)值，C75.50；H7.33；N3.25。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.40g，0.89mmol)，10％鈀碳(0.080g)、甲醇(25ml)和乙酸(0.5ml)的混合物在50psi(初始?jí)毫?下室溫氫化5.5小時(shí)，然后用硅藻土過(guò)濾。濾層用甲醇淋洗。濾液濃縮，殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機(jī)層，用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。得到的亮黃色泡泡糖狀物用乙醇重結(jié)晶，得0.195g(61％)(1R*，2R*)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為白色固體，mp187.5-188℃。元素分析(C21H27NO4)計(jì)算值，C70.56；H7.61；N3.92；實(shí)測(cè)值C70.44；H8.00；N3.78。實(shí)施例22(1R*，2R*)-1-(3，4-二羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇2-溴-1-(2，2-二苯基苯并(1，3)二惡茂-5-基)-丙-1-酮(制備43的化合物，2.00g，4.89mmol)-4-羥基-4-苯基哌啶(0.90g，5.08mmol)、三乙胺(1.40ml，10.04mmol)與乙醇(50ml)的混合物回流過(guò)夜。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙醚和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(2×5英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫20％乙酸乙酯/己烷(500ml)，得前餾分，不作考慮；50％乙酸乙酯/己烷(500ml)，得1.76g(71％)1-(2，2，-二苯基-苯并(1，3)二噁茂-5-)基-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為亮棕黃色泡泡糖樣物，不經(jīng)進(jìn)-步純化即適合于下步反應(yīng)；NMRδ7.81(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64-7.13(m，15H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，4.07(q，J＝7.0Hz，1H)，3.39-3.27(m，1H)，2.94-2.59(m，3H)，2.30-2.04(m，2H)，1.74(br t，J＝13.2Hz，2H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H).
硼氫化鈉(0.15g，3.97mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，加1-(2，2-二苯基苯并(1，3)-二噁茂-5-基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-酮(1.70g，3.36mmol，溶于20ml乙醇)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柚料轮?。收集白色沉淀，用乙醇和乙醚淋洗，室氣中干燥，?.35g粗產(chǎn)品。使產(chǎn)品先用乙醇/乙醚/己烷重結(jié)晶，再用乙醇/乙酸乙酯/二氯甲烷重結(jié)晶，得1.05g(61％)(1R*，2R*)-1-(2，2-二苯基苯并(1，3)二惡茂-5-基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇；mp224-224.5℃。元素分析(C33H33NO4)計(jì)算值，C78.08；H6.55；N2.76；實(shí)測(cè)值，C78.16；H6.46；N2.72。
上面反應(yīng)的產(chǎn)物(1.00g，1.907mmol)，10％鈀碳(0.175g)，甲醇(50ml)和乙酸(10ml)的混合物室溫下50psi(初始?jí)毫?氫化5小時(shí)。再加0.18g催化劑，繼續(xù)催化氫化過(guò)夜。反應(yīng)物用硅藻土過(guò)濾，濾層用甲醇淋洗。濾液濃縮，殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，激烈攪拌1小時(shí)。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，并用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸)純化，按下程序洗脫20％乙酸乙酯/己烷(500ml)；10％甲醇/乙酸乙酯(250ml)，20％甲醇/乙酸乙酯(250ml)和50％甲醇/乙酸乙酯(250ml)，得0.51g(75％)亮黃綠色固體。該固體用乙醇重結(jié)晶，得(1R*，2R*)-1-(3，4-二羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為白色固體，mp167-168℃。元素分析(C20H25NO4·0.5C2H6O)計(jì)算值，C68.83；H7.70；N3.82；實(shí)測(cè)值，C68.78；H8.05；N3.70。實(shí)施例23(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽3-氟-4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基·乙基酮(2.0g，4.96mmol)、4-羥基-4-苯基哌啶(1.1g，6.2mmol)，三乙胺(0.9ml，6.5mmol)與乙醇(25ml)的混合物回流6.5小時(shí)減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×6英寸，己烷裝柱)純化。該產(chǎn)物用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得1.82g(73％)1-(3-氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-羥基)-4-苯基哌啶-1-基-丙-1-酮；為黃色油狀物。 NMRδ7.91(dd，J＝2，12Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.39-7.26(m，3H)，6.98(t，J＝8.5Hz，1H)，4.07(q，J＝7Hz，1H)，2.92-2.84(m，2H)，2.69-2.64(m，2H)，2.23-1.95(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.38-1.22(m，6H)，1.12(d，J＝7Hz，18H).
硼氫化鈉(0.12g，3.17mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，加1-(3-氟-4-三異丙基硅氧基苯基)2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基-丙-1-酮(1.41g，2.82mmol，溶于25ml乙醇)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾收集白色沉淀，得0.14g(10％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇；mp140-141℃。元素分析(C29H44NNO3Si)計(jì)算值，C69.42；H，8.84；N2.79；實(shí)測(cè)值，C69.30，H9.06；N2.84。濾液用水破壞攪拌過(guò)夜，收集沉淀，水洗，室氣干燥(1.5g)。該產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，再得0.72g產(chǎn)物，共得0.86g(61％)。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.72g，1.43mmol)溶解到四氫呋喃(10ml)中，加氟化四丁銨(1.45ml，1.45mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，濃縮。往殘留物中加乙醚和水，激烈攪拌，收集白色固體，空氣干燥，得0.5g游離堿。該產(chǎn)物溶入乙醇中，加甲磺酸(0.093ml，1.43mmol)?；旌衔餄饪s，用乙醇重結(jié)晶，得0.476g(75％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽，mp198.5-199.5℃。元素分析(C20H24FNO3·CH4SO3)計(jì)算值C57.13；H6.39；N3.17；實(shí)測(cè)值，C57.02；H6.45；N3.33。實(shí)施例24(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇，甲磺酸鹽3，5-二氟-4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基·乙基酮(2.46g，5.84mmol)，4-羥基-4-苯基哌啶(1.55g，8.74mmol，三乙胺(1.6ml，11.5mmol)與乙醇(50ml)的混合物回流過(guò)夜。減壓蒸去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×5英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(250ml)；10％乙酸乙酯/己烷(250ml)和20％乙酸乙酯/己烷(250ml)，得1.41g(47％)1-(3，5-二氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為桔黃色油狀物。
NMRδ7.73(long rangecoupled d，J＝9Hz，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.21(m，1H)，4.00(q，J＝6.7Hz，1H)，2.91(dt，J＝2.5，13Hz，1H)，2.79-2.76(m，1H)，2.69-2.60(m，2H)，2.19-1.93(m，3H)，1.80-1.67(m，3H)，1.39-1.27(m，6H)，1.10(d，J＝7Hz，18H).
硼氫化鈉(0.16g，4.23mmol)和乙醇(5ml)的混合物攪拌10分鐘，加1-(3，5-二氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-酮(1.40g，2.86mmol，溶于20ml乙醇)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?天。加水終止反應(yīng)，攪拌4小時(shí)。過(guò)濾收集生成的白色沉淀，用乙醇重結(jié)晶，得0.46g(32％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇。
NMRδ7.54(d，J＝7.5Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，J＝8.5Hz，2H)，7.31(d，J＝7Hz，1H)，6.89(d，J＝9Hz，2H)，5.28(s，1H)，4.18(d，J＝9.5Hz，1H)，3.10(dt，J＝2.2，11.7Hz，1H)，2.73-2.69(m，2H)，2.62-2.51(m，2H)，2.30-2.06(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.36-1.20(m，3H)，1.10(d，J＝7Hz，18H)，0.85(d，J＝6.7Hz，3H).
元素分析(C29H43F2NO3Si)計(jì)算值，C67.02；H8.34；N2.69；實(shí)測(cè)值，C66.77；H8.58；N2.71。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.398g，0.81mmol)溶解在四氫呋喃(13ml)中，加氟化四丁銨(0.89ml，0.89mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮。加數(shù)滴飽和氯化銨水溶液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下蒸去溶劑。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯攪拌，收集的白色沉淀用水和乙酸乙酯淋洗，干燥，得0.185g游離堿。該游離堿(0.150g)與甲醇制成漿狀物，加甲磺酸(0.027ml，0.417mmol)?；旌衔镞^(guò)濾，沸騰濃縮至0.5ml，加乙酸乙酯(2ml)。冷卻和研磨后得到白色結(jié)晶，過(guò)濾收集沉淀，得0.173g(91％)(1R*，2R*)-(3，5-二氟-4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽，mp216-218℃元素分析(C20H23F2NO3·CH4SO3計(jì)算值，C54.89；H5.92；N3.05；實(shí)測(cè)值，C54.70；H5.90；N2.91。實(shí)施例25(1R*，2R*)-1-(3-甲基-4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽4-芐氧基-3-甲基-α-溴代苯基·乙基酮(2.48g，7.45mmol)、4-羥基-4-苯基哌啶(1.1g，6.21mmol)、三乙胺(2.08ml，14.9mmol)和乙醇(17ml)的混合物回流6小時(shí)。減壓蒸去溶劑，殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，10％乙酸乙酯/己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(500m1)；20％乙酸乙酯/己烷(250ml)；50％乙酸乙酯/己烷(400ml)，得2.14g粗產(chǎn)品。該產(chǎn)品用乙醚/己烷重結(jié)晶，得1.41g(53％)1-(4-芐氧基-3-甲基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為固體。NMRδ8.02(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，7.53-7.20(m，10H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.14(q，J＝7Hz，1H)，2.95-2.75(m，3H)，2.64(dt J＝2.5，12Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.22-2.02(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.55(br s，1H)，1.33(d，J＝7Hz，3H).
氫化鋰鋁(0.246g，6.48mmol)和四氫呋喃(45ml)的混合物冷至0℃，將1-(4-芐氧基-3-甲基苯基)-2-(4-羥基-4-芐基哌啶-1-基)-丙-1-酮(1.39g，3.24mmol)固體一次加入。反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。小心地加水(0.467ml)終止反應(yīng)。攪拌4小時(shí)。漿狀物用無(wú)水硫酸鈉干燥，用硅藻土這濾，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析純化1×3英寸，用20％乙酸乙酯/己烷裝柱，按下程序洗脫20％乙酸乙酯/己烷(150m1)；30％乙酸乙酯/己烷(250ml)和40％乙酸乙酯/己烷(250ml)，得0.701g(50％)(1R*，2R*)-1-(4-芐氧基-3-甲基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為白色固體。NMRδ7.53-7.26(m，10H)，7.17(br d，1H)，7.11(br d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，5.23(s，1H)，5.07(s，2H)，4.21(d，J＝9.5Hz，1H)，3.08(sym m，1H)，2.83-2.56(m，4H)，2.28(s，3H)，，2.28-2.05(m，2H)，1.84(br d，J＝13.5Hz，2H)，1.54(s，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H).
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.69g，1.6mmol)溶于四氫呋喃(30ml)和甲醇(30ml)中，加入甲酸銨(1.0g，16mmol)和10％鈀碳(0.15g)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后用硅藻土過(guò)濾。濾層用乙醇和水洗。濾液濃縮，殘留物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌。收集固體沉淀，用乙醚淋洗，空氣中干燥，得0.611g(100％)(1R*，2R*)-1-(4-羥基-3-甲基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為白色固體。該固體用閃式硅膠柱層析純化(1×3英寸，50％乙酸乙酯/己烷裝柱)，用50％乙酸乙酯/己烷至2％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫。合并含產(chǎn)品的餾份，濃縮，用硝基甲烷重結(jié)晶，得0.063g(11.5％)純游離堿型產(chǎn)物。元素分析(C21H27NO3)計(jì)算值，C73.87；H7.97；N4.10，實(shí)測(cè)值，C73.60；H8.21；N4.22。該產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為它的甲磺酸鹽。將該產(chǎn)物與甲醇(數(shù)滴)制成漿狀物，加甲磺酸(0.010ml，0.152mmol)?；旌衔镉卯惐?1ml)稀釋?zhuān)序v濃縮至大約0.25ml。收集冷卻過(guò)程中生成的結(jié)晶，得甲磺酸鹽，為結(jié)晶性白色固體(0.053g)，mp196-197℃。實(shí)施例26(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸鹽4-芐氧基-3，5-二甲基-α-溴代苯基·乙基酮(2.59g，7.45mmol)、4-羥基-4-苯基哌啶(1.1g，6.21mmol)、三乙胺(2.08ml，14.9mmol)與乙醇(15ml)的混合物回流6小時(shí)。減壓蒸去溶劑，殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱(1.5×3.5英寸，10％乙酸乙酯/己烷裝柱)色譜純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(500ml)；20％乙酸乙酯/己烷(250ml)；50％乙酸乙酯/己烷(400ml)，得2.16g(79％)1-(4-芐氧基-3，5-二甲基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為桔黃色泡泡糖樣物 NMRδ7.82(s，2H)，7.55-7.21(m，10H)，4.87(s，2H)，4.17(q，J＝7Hz，1H)，2.93-2.78(m，3H)，2.66(dtJ＝3，12Hz，1H)，2.35(s，6H)，2.26-2.04(m，2H)，1.95-1.69(m，3H)，1.34(d，J＝7Hz，3H).
該產(chǎn)物雖含大約15％未鑒定的雜質(zhì)，但不經(jīng)進(jìn)一步純化即適于下步反應(yīng)使用。
氫化鋰鋁(0.257g，6.77mmol)和四氫呋喃(45ml)的混合物冷至0℃，一次加入1-(4-芐氧基-3，5-二甲基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-酮(1.50g，3.38mmol)。反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。用冰(0.487ml)小心地終止反應(yīng)，攪拌4小時(shí)。漿狀物用無(wú)水硫酸鈉干燥，用硅藻土過(guò)濾，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱(1×3英寸，20％乙酸乙酯/己烷裝柱)色譜純化，按下程序洗脫20％乙酸乙酯/己烷(100ml)；20％乙酸乙酯/己烷(100ml)和30％乙酸乙酯/己烷(250ml)，得1.32g(66％)(1R*，2R*)-1-(4-芐氧基-3，5-二甲基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為黃色固體。
NMRδ7.54-7.48(m，4H)，7.47-7.25(m，6H)，7.02(s，2H)，5.23(s，1H)，4.79(s，2H)，4.19(d，J＝9.5Hz，1H)，3.09(sym m，1H)，2.81-2.59(m，4H)，2.29(s，6H)，2.30-2.25(m，2H)，1.85(br d，J＝13.5Hz，2H)，1.54(s，1H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H).
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(1.30g，2.92mmol)溶解在四氫呋喃(50ml)和甲醇(50ml)中，加甲酸銨(1.8g，29mmol)和10％鈀碳(0.3g)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后用硅藻土過(guò)濾。濾層用乙醇和水淋洗。濾液濃縮，殘留物在氯仿，飽和碳酸氫鈉水溶液和少量丙酮之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，得0.886g(86％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為白色固體。該產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為它的甲磺酸鹽。將該產(chǎn)品與甲醇(幾毫升)制成漿狀物，然后加甲磺酸(0.163ml，2.52mmol。)混合物濃縮，殘留物用乙醚研磨。存留下來(lái)的固體用異丙醇重結(jié)晶，得0.237g(24％)甲磺酸鹽，mp203-204℃。元素分析(C22H29NO3·CH4SO3·0.5H2O)計(jì)算值，C59.78；H7.44；N3.04；實(shí)測(cè)值，C60.10；H7.63；N3.13。實(shí)施例27(1R，2R)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙-1-醇和(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇實(shí)施例21的產(chǎn)品溶解于乙醇中，用HPLC分離成它的對(duì)映異構(gòu)體，色譜條件如下柱Chiralcel OD；流動(dòng)相25％乙醇/75己烷；溫度室溫(約22℃)；檢測(cè)uv，215nm。在這些條件下，(1R，2R)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇，保留時(shí)間約9.12分；(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇，保留時(shí)間約16.26分。制備1.4-丙?；?2-甲基苯酚2-甲基苯酚(10.48g，96.91mmol)、丙酸(5.23ml，97.88mmol)和三氟甲磺酸(50g)的混合物于80℃加熱30小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，傾入冰中，用氯仿萃取。分離有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液洗和飽和食鹽水洗，干燥，過(guò)濾，濃縮，得棕色固體。殘留物在1.5mm Hg下蒸餾，得兩種餾份25-150℃(前餾份，棄去)；160℃(5.58g，35％)4-丙酰基-2-甲基苯酚，為白色結(jié)晶性固體。 mp83-85℃；NMRδ7.81(d，J＝1.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，2.98(q，J＝7.5Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H).制備24-丙?；?2-甲基苯酚往三氯化鋁(51.8g，0.388mol)和二氯甲烷(140ml)的混合物中加丙酰氯(11.25ml，0.129mol)，再加2-甲基苯酚(7.0g，64.73mmol，溶于25ml二氯甲烷，用10ml二氯甲烷淋洗)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾入冰中。分離有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液洗和飽和食鹽水洗。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮到硅酸上。物料用閃式硅膠柱層析純化(3.5×3英寸)，按下程序洗脫己烷(200ml)；4％乙酸乙酯/己烷(1000ml)8％乙酸乙酯/己烷(2000ml)，得8.17g 4-丙?；?2-甲基苯酚丙酸鹽，為亮黃色油狀物。 NMRδ7.86(s，1H)，7.82(dd，J＝2.85Hz，1H)，2.98(q，J＝7Hz，2H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H).
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(7.61g，34.57mmol)加到甲醇(100ml)，水(100ml)和氫氧化鉀(3.88g，68.14mmol)的混合物中，回流1.5小時(shí)。減壓蒸去甲醇，殘留物用6N鹽酸酸化。水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，干澡，濃縮，得5.29g(93％) 4-丙酰基-2-甲基苯酚，為白色結(jié)晶性固體，該產(chǎn)品與制備1的產(chǎn)物相同。制備34-三異丙基硅氧基-3-甲基苯基·乙基酮往4-丙?；?2-甲基苯酚(制備1和2的化合物，5.19g，31.63mmol)、咪唑(4.31g，63.26mmol)與二甲基甲酰胺(35ml)的混合物中加三異丙基氯硅烷(7.44ml，34.79mmol，溶于15ml二甲基甲酰胺中，用2ml淋洗)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)，然后傾到冰和1N氯化鋰的混合物中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?次。合并有機(jī)層，用1N氯化鋰和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮，得9.61g(95％)4-三異丙基硅氧基-3-甲基苯基·乙基酮，為黃色油狀物，NMR表明該產(chǎn)物中含少量硅烷雜質(zhì)，但可以不再純化直接使用，該產(chǎn)品的NMR為NMRδ7.80(d，J＝2Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.33(sym m，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.12(d，J＝7Hz，18H)，制備44-芐氧基-3-甲基苯基·乙基酮溴芐(4.44ml，37.34mmol)、碳酸鉀(9.38g，67.88mmol)、4-丙?；?2-甲基苯酚(制備1和2的化合物，5.57g，33.94mmol)與丙酮(100ml)的混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。減壓蒸去溶劑，殘留物在水和二氯甲烷中分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析純化(2×4英寸)，按下程序洗脫；5％乙酸乙酯/己烷(300ml)，前餾份棄去；5％乙酸乙酯/己烷(500m1)和10％乙酸乙酯/己烷(600ml)，得8.03g(93％)4-芐氧基-3-甲基苯基·乙基酮，為白色結(jié)晶性固體；該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)-步純化即適用于后面的反應(yīng)。
NMRδ7.83-7.78(m，2H)，7.48-7.31(m，5H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H).制備54-芐氧基-3-甲基-α-溴代丙酰氯往4-芐氧基-3-甲基苯基·乙基酮(制備4的化合物，7.89g，31.06mmol)與四氯化碳(80ml)的混合物中滴加溴(1.63ml，31.68mmol，溶于20ml四氯化碳，用5ml淋洗)，隨著滴加，溴與反應(yīng)液接觸，溴色接近消失。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?5分鐘，然后加亞硫酸氫鈉水溶液。反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液洗和飽和食鹽水洗。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮，得10.29g(99.5％)標(biāo)題產(chǎn)物，為亮棕黃色固體，mp88.5-89.5℃，不經(jīng)進(jìn)-步純化即可適用于下步反應(yīng)。制備64-三異丙基硅氧基-3-甲基-α-溴代苯基·乙基酮往4-三異丙基硅氧基-3-甲基苯基·乙基酮(制備3的化合物，9.35g，29.19mmol)與四氯化碳(100ml)的溶液中滴加溴(1.53ml，29.77mmol，溶于20ml四氯化碳)，隨著滴加溴與反應(yīng)溶液接觸，溴的顏色幾乎消失。反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，加亞硫酸氫鈉水溶液，混合物再攪拌15分鐘。分離有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮，得11.65g(100％)4-三異丙基硅氧基-3-甲基-α-溴代苯基·乙基酮，為亮黃色油狀物NMRδ7.86(d，J＝2Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，5.27(q，J＝6.5Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.88(d，J＝6.5Hz，3H)，1.42-1.27(m，3H)，1.13(d，J＝7Hz，18H).
該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可直接使用。制備74-丙?；?2-氟苯酚往三氯化鋁(45.8g，0.343mol)與二氯甲烷(140ml)的混合物中一次加入丙酰氯(10.85ml，124.9mmol)，然后加2-氟苯酚(5.57ml，62.44mmol，溶于25ml二氯甲烷，用10ml二氯甲烷淋洗)?；旌衔锞徛亓?小時(shí)，冷至室溫，傾到冰上。分層，水層用二氯甲烷萃取。合并方機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液洗和飽和食鹽水洗。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮，得11.43g(82％)4-丙?；?2-氟苯丙酸鹽，為清亮的棕黃色油狀物，不經(jīng)測(cè)定直接使用。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(10.76g，48.01mmol)加到甲醇(125ml)、水(125ml)和氫氧化鉀(5.39g，56.11mmol)的混合物中。反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻、減壓蒸去甲醇。殘留物用6N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，干燥，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮得到棕黃色固體。該棕黃色殘留物用閃式硅膠柱層析(2×3英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫5％乙酸乙酯/己烷(800ml)，棄去前餾份；10％乙酸乙酯/己烷(500ml)；25％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，得5.56g(69％)4-丙酰基-2-氟苯酚，為白色固體mp104-106℃；NMRδ7.74(dd，J＝2，9.5Hz，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.05(t，J＝8.5Hz，1H)，5.82(br s，1H)，2.93(q，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H).制備84-丙酰基-2-氟苯酚4-溴-2-氟苯酚(1.0g，5.24mmol)與四氫呋喃(15ml)的混合物冷至-78℃，然后迅速滴加丁基鋰(4.6ml，11.5mmol，2.5M溶液)。反應(yīng)混合物攪拌12分鐘，加N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(制備9的化合物，0.735g，6.28mmol，溶于1ml四氫呋喃，用1ml四氫呋喃淋洗)。反應(yīng)混合物于-78℃攪拌5分鐘，然后升溫至室溫。加數(shù)滴水，減壓蒸去溶劑。殘留物溶入二氯甲烷中，用氯化銨水溶液洗，飽和食鹽水洗。有機(jī)層干燥并濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×2.5英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，棄去前餾份，20％乙酸乙酯/己烷(250ml)得0.186g黃色結(jié)晶性固體，NMR與制備7的化合物同。制備9N-甲基-N-甲氧基丙酰胺N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.43g，45.39mmol)和三乙胺(6.93ml，49.71mmol)與二氯甲烷(150ml)的混合物冷至0℃，滴加丙酰氯(3.76ml，43.23mmol，溶于25ml二氯甲烷，用25ml二氯甲烷淋洗)?；旌衔锷潦覝兀瑪嚢?周0反應(yīng)混合物用水和飽和食鹽水萃取，干燥，濃縮，得3.08g(61％)N-甲基-N-甲氧基丙酰胺，為黃色油狀物NMRδ3.66(s，3H)，3.16(s，3H)，2.42(q，J＝7.5Hz，2H)，1.12(t，J＝7.5Hz，3H).
該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可直接使用。制備104-三異丙基硅氧基-3-氟苯基·乙基酮4-丙酰基-2-氟苯酚(制備7的化合物，5.44g，32.37mmol)、咪唑(4.41g，64.74mmol)，三異丙基氯硅烷(7.62ml，35.60mmol)與二甲基甲酰胺(55ml)的混合物室溫?cái)?5小時(shí)。反應(yīng)混合物傾到冰和1N氯化鋰的混合物中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?次。合并有機(jī)層，用1N氯化鋰洗和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮，得10.5g(100％)4-三異丙基硅氧基-3-氟苯基·乙基酮，為黃色油狀物NMRδ7.75-7.60(m，2H)，6.95(t，J＝8Hz，1H)，2.92(q，J＝7Hz，2H)，1.25(sym m，3H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，1.09(d，J＝7Hz，18H).
該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可直接使用。制備114-三異丙基硅氧基-3-氟-α-溴代苯基·乙基酮往4-三異丙基硅氧基-3-氟苯基·乙基酮(制備10的化合物，10.27g，31.67mmol)與四氯化碳(110ml)的溶液中滴加溴(1.66ml，32.3mmol，溶于20ml四氯化碳)。(注加入最初數(shù)滴溴后，溴的顏色不消失。為引發(fā)反應(yīng)，加1滴48％HBr，攪拌5分鐘，直至溴的顏色消失。然后滴加其余的溴。)混合物攪拌15分鐘，加入亞硫酸氫鈉水溶液，反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘。分離有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮，得11.68g(91％) 4-三異丙基硅氧基-3-氟-α-溴代苯基·乙基酮，為黃色油狀物NMRδ7.80-7.69(m，2H)，6.99t，J＝8.5Hz，1H)，5.20(q，J＝6.5Hz，1H)，1.89(d，J＝6.5Hz，3H)，1.28(symm，3H)，1.12(d，J＝7Hz，18H).
該產(chǎn)品不經(jīng)進(jìn)一步純化即可直接使用。制備122，6-二氯-4-苯基·乙基酮2，6-二氯苯酚(10.10g，61.96mmol)、丙酸(3.34ml，62.58mmol)與三氟甲磺酸(50g)的混合物于80℃加熱24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至室溫，傾到冰上，用氯仿萃取3次。合并有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，濃縮，得8.90g(66％)2，6-二氯-4-苯基·乙基酮，為棕黃色固體
mp50-52℃；NMRδ7.89(s，2H)，6.29(s，1H)，2.91(q，J＝7Hz，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H).
該產(chǎn)品不經(jīng)進(jìn)一步純化即可直接使用。制備l33，5-二氯-4-三異丙基硅氧基苯基·乙基酮2，6-二氯-4-苯基·乙基酮(制備12的化合物，8.67g，39.59mmol)、咪唑(5.39g，79.18mmol)、三異丙基氯硅烷(9.32ml，43.56mmol)與二甲基甲酰胺的混合物室溫?cái)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)混合物傾到冰和1N氯化鋰的混合物上?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?次。合并有機(jī)層，用1N氯化鋰洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(3×3英寸，己烷裝柱)純化，可按下程序洗脫己烷(200ml)；2％乙酸乙酯/己烷(400ml)；5％乙酸乙酯/己烷(400ml)；5％乙酸乙酯/己烷(500ml)和8％乙酸乙酯/己烷(200ml)，得5.72g白色固體。該產(chǎn)物在15mmHg下進(jìn)行Kugelrhor蒸餾，收集下述餾份70℃(釜溫)得前餾份棄去；130℃得前餾份棄去；150-170℃，得3.84g(26％)3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基苯基·乙基酮，為白色固體，NMR表明含少量雜質(zhì)，但不經(jīng)進(jìn)一步純化即適用于下步反應(yīng)。樣品再次Kugelrohr蒸餾mp74-76℃；NMRδ7.88(s，2H)，2.92(q，J＝7Hz，2H)，1.45(sym m，3H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.14(d，J＝7.5Hz，18H).制備143，5-二氯-4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基·乙基酮往3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基苯基·乙基酮(制備13的化合物，3.84g，10.23mmol)與四氯化碳(45ml)的溶液中滴加溴(0.54ml，10.48mmol，溶于5ml四氯化碳)。加過(guò)最初的數(shù)滴溴溶液之后，停止滴加直至溶液的紅色消失，指示反應(yīng)已經(jīng)引發(fā)。恢復(fù)滴加溴溶液(滴加時(shí)間共20分鐘)。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后加亞硫酸氫鈉水溶液，混合物再攪拌1.5小時(shí)。分離有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得4.88g(100％)3，5-二氯-4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基·乙基酮，為淺黃色油狀物NMRδ7.95(s，2H)，5.15(q，J＝6.7Hz，1H)，1.89(d，J＝6.7Hz，3H)，1.53-1.42(m，3H)，1.15(d，J＝7.4Hz，18H).
NMR譜亦表明產(chǎn)物中存在微量雜質(zhì)，但不必進(jìn)一步純化即適用于下步反應(yīng)。制備152，6-二甲基-4-苯基·乙基酮往氯化鋁(32.0g，24mmol)與二氯甲烷(100ml)的混合物中一次加入丙酰氯(3.56ml，40.95mmol)，接著加在5分鐘內(nèi)加2，6-二甲基苯酚(5.0g，40.93mmol，溶于25ml二氯甲烷)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加第二份等當(dāng)量丙酰氯(3.56ml)。反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)，小心地加水終止反應(yīng)。混合物用乙醚萃取3次，合并有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得8.18g(85％)2，6-二甲基-4-苯基-乙基酮丙酸鹽，為蠟狀棕黃色固體。
NMRδ7.68(s，2H)，2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，2.19(s，6H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H).
雖NMR譜表明該產(chǎn)物亦含少量雜質(zhì)，住不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(8.18g，34.9lmmol)加到甲醇(100ml)、水(100ml)和氫氧化鉀(3.9g，69.5mmol)的混合物中，然后回流1小時(shí)。減壓蒸去甲醇，殘留物用6N HCl酸化至pH4。水層用乙醚萃取。有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗2次，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得5.4g(87％)2，6-二甲基-4-苯基-乙基酮，為蠟狀棕黃色固體。NMRδ7.65(s，2H)，5.47(s，1H)，2.94(q，J＝7.3Hz，2H)，2.30(s，6H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H).制備162，6-二甲基-4-苯基-乙基酮2，6-二甲基苯酚(10.5g，85.95mmol)、丙酸(4.64ml，86.81mmol)和三氟甲磺酸(59g)的混合物于80℃加熱48小時(shí)，然后傾到冰上。混合物用氯仿萃取，有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗。有機(jī)層干燥，濃縮，得暗桔黃色油性固體。殘留物于1.5mmHg下進(jìn)行Kugelrohr蒸餾，收集如下餾份23-105℃(釜溫)得前餾份，棄去；105-135℃，11.2g(73％)2，6-二甲基-4-苯基-乙基酮，為黃白色固體，NMR表示與制備15的化合物相同。制備173，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基苯基·乙基酮2，6-二甲基-4-苯基-乙基酮(制備15和16的化合物，3.0g，16.83mmol)、咪唑(2.3g，33.8mmol)、三異丙基氯硅烷(4.0ml，18.7mmol)與二甲基甲酰胺(30ml)的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物傾到冰上，用乙醚萃取。有機(jī)層用1N氯化鋰洗2次，水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得5.62g(100％)3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基苯基·乙基酮，為黃色固體。
mp87-88.5℃；NMRδ7.62(s，2H)，2.94(q，J＝7.2Hz，2H)，2.30(s，6H)，1.37-1.28(m，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(d，J＝7.1Hz，18H).制備183，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基-乙基酮往3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基苯基·乙基酮(制備17的化合物，5.50g，16.44mmol)與四氫化碳(60ml)的溶液中滴加溴(0.87g，16.98mmol，溶于15ml四氯化碳)。最初數(shù)滴溴加入之后，停止滴加，直至溶液的紅色消失，指示反應(yīng)引發(fā)。恢復(fù)加溴(總滴加時(shí)間為20分鐘)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，加亞硫酸氫鈉水溶液，混合物再攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得7.0g(100％)3，5-二甲基-4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基·乙基酮，為桔黃色固體。NMRδ7.68(s，2H)，5.28(q，J＝6.5Hz，1H)，2.31(s，6H)，1.88(d，J＝6.6Hz，3H)，1.38-1.27(m，3H)，1.13(d，J＝7.2Hz，18H)；13C NMRδ192.66，158.87，132.77，130.18，128.61，126.88，41.52，20.40，18.07，17.94，17.70，14.26，12.29.制備193，5-二氟-4-三異丙基硅氧基苯基·乙基酮2，6-二氟-4-苯基-乙基酮(Indofine Chemicalscompany，Inc.，P.O.Box473，Somerville，New Jersey，08876，U.S.A.，1.69g，9.08mmol)、咪唑(1.24g，18.2mmol)，三異丙基氯硅烷(2.14ml，10.0mmol)與二甲基甲酰胺(20ml)的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜?；旌衔飪A到冰水中，用乙醚萃取3次。合并有機(jī)層，用1N氯化鋰洗2次，水洗，飽和食鹽水洗，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得3.06g(98％)3，5-二氟-4-三異丙基硅氧基苯基·乙基酮，為亮棕黃色固體。NMRδ7.51(longrange coupled d，J＝8.5Hz，2H)，2.92(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35-1.19(m，6H)，1.10(d，J＝7.1Hz，18H).制備203，5-二氟-4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基·乙基酮往3，5-二氟-4-三異丙基硅氧基苯基-乙基酮(制備19的化合物，3.0g，8.76mmol)與四氯化碳(35ml)的混合物中滴加溴(0.46ml，8.93mmol，溶于5ml四氯化碳)。滴加最初的數(shù)滴溴后，停止滴加，等待引發(fā)溴化反應(yīng)。5分鐘后，加1滴48％HBr。若再過(guò)5分鐘顏色不消失，混合物加熱至大約50℃。10分鐘后反應(yīng)被引發(fā)，再將剩余的溴液滴入(20分鐘)。反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，加碳酸氫鈉水溶液，再攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，用水洗，碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水溶液洗。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮，得3.26g(88％)3，5-二氟-4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基·乙基酮，為白色固體。NMRδ7.58(long range coupled dd，J＝1.3，7.3Hz，2H)，5.14(q，J＝6.7Hz，1H)，1.89(d，J＝6.5Hz，3H)，1.36-1.20(m，3H)，1.11(d，J＝7.4Hz，18H)；13C NMRδ190.50，156.16，156.09，152.88，152.81，125.99，113.05，112.91，112.82，1 12.71，40.75，20.05，17.16，12.90.制備213，5-二氟-4-芐氧基苯基·乙基酮2，6-二氟-4-苯基·乙基酮(Indofine ChemicalsCompany，Inc.，P.O.Box473，Someryille，New Jersey，08876，U.S.A.，2.5g，13.43mmol)、碳酸鉀(3.7g，26.8mmol)、溴芐(1.75ml，14.71mmo1)與丙酮(40ml)的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜?；旌衔餃p壓濃縮，殘留物在乙醚和水之間分配。分離有機(jī)層，用水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得油性固體。殘留物用己烷研磨，得1.40g產(chǎn)物。母液用閃式硅膠柱層析純化(1×4英寸)，按下程序洗脫己烷(200ml)，得未計(jì)入的溴芐；20％乙酸乙酯/己烷(150ml)得0.38g產(chǎn)物。按此方式，得1.78g(48％)3，5-二氟-4-芐氧苯基-乙基酮，為白色固體。
NMRδ7.56-7.32(m，7H)，5.30(s，2H)，2.91(q，J＝7.2Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)制備223，5-二氟-4-芐氧基-α-溴代苯基·乙基酮往3，5-二氟-4-芐氧基苯基·乙基酮(制備21的化合物，1.78g，6.44mmol)與四氯化碳(25ml)的溶液中滴加溴(0.34ml，6.60mmol，溶于5ml四氯化碳)。最初數(shù)滴溴滴加后，停止滴加直至溶液的紅色消失指示反應(yīng)引發(fā)。恢復(fù)滴加溴(共15分鐘)。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，在氮?dú)饬飨聺饪s。殘留物溶入乙醚中，用亞硫酸氫鈉水溶液洗，碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，得2.16g(94％)3，5-二氟-4-芐氧基-α-溴代苯基·乙基酮，為淡黃色油狀物。
NMRδ7.58(d，J＝9Hz，2 H)，7.47-7.32(m，5H)，5.33(s，2H)，5.11(q，J＝6.6Hz，1H)，1.88(d，J＝6.6Hz，3H).
雖然從NMR譜仍可以看到該產(chǎn)物中含少量原料，但不經(jīng)進(jìn)一步純化即可適用于下步反應(yīng)。制備232-乙酰氧基-2，6-二甲基-3，4，5，6-環(huán)己二烯-1-酮往四乙酸鋁(20.0g，45.1mmol)與乙酸(33ml)的漿狀物中于15分鐘內(nèi)滴加2，6-二甲基苯酚(5.00g，40.93mmol，溶于27ml乙酸)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，慢慢變?yōu)榫鶆虻狞S色?；旌衔镉盟♂?zhuān)寐确螺腿?次。合并有機(jī)層，用水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮，得黃色油狀物。殘留物于0.4mmHg進(jìn)行Kugelrohr蒸餾。收釜溫75-85℃的蒸餾物(5.69g)為黃色油狀物。3.2g樣品再用閃式硅膠柱層析(1×5英寸)純化，按下程序洗脫己烷(500ml)；5％乙醚/己烷(500ml)和10％乙醚/己烷(250ml)，得1.89g 2-乙酰氧基-2，6-二甲基-3、4、5、6-環(huán)己二烯-1-酮，為亮黃色蠟狀固體。
NMRδ6.80-6.76(m，2H)，6.19-6.09(m，4H)，2.05(s，3H)，1.92(d，J＝0.8Hz，3H)，1.36(s，3H).制備241，3-二乙酰氧基-2，4-二甲苯往2-乙酰氧基-2，6-二甲基-3，4，5，6-環(huán)己二烯-1-酮(制備23的化合物，0.5g，2.77mmol)與乙酸酐(1ml)至冷至0℃的混合物中緩慢加醚性三氟化硼(0.075ml)到燒瓶壁上。反應(yīng)混合物于0℃攪拌15分鐘，然后升至室溫，再攪拌1小時(shí)。加碳酸氫鈉水溶液，混合物激烈攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得0.59g(97％)1，3-二乙酰氧基-2，4-二甲苯，為亮黃色油狀物。
NMRδ7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，2.15(s，3H)，1.98(s，3H).制備251，3-二羥基-2，4-二甲苯經(jīng)氫化鋰鋁(0.56g，14.76mmol)與乙醚(35ml)的漿狀物中用注射器加1，3-二乙酰氧基-2，4-二甲基苯(制備24的化合物，1.65g，7.42mmol，溶于40ml乙醚)。混合物攪拌過(guò)夜，小心地用10水硫酸鈉(過(guò)量)終止反應(yīng)?；旌衔镉脽o(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得0.62g(62％)1，3-二羥基-2，4-二甲苯，為亮黃色蠟狀固體。NMRδ6.83(d，J＝8Hz，1H)，6.34(d，J＝8.1Hz，1H)，4.71(s，2H)，2.19(s，3H)，2.17(s，雖然NMR譜顯示該產(chǎn)品含少量雜質(zhì)，但不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。該產(chǎn)品時(shí)空氣有點(diǎn)敏感，應(yīng)在合成的當(dāng)天使用。制備266，8-二甲基-7-羥基色滿(mǎn)-4-酮1，3-二羥基-2，4-二甲苯(制備25的化合物，0.62g，4.49mmol)、3-氯丙酸(0.49g，4.52mmol)和三氟甲磺酸(2ml)的混合物于80℃加熱2.25小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后傾入氯仿中。該混合物用水萃取，水層再用乙醚萃取。合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得2，4-二羥基-3，5-二甲基-β-氯代苯基·乙基酮，為紅色油狀物。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物加到預(yù)先冷至0℃的50ml2N氫氧化鈉中?；旌衔飻嚢?小時(shí)后，用6N HCl酸化至pH1-2，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得0.55g(64％，兩步收率)6，8-二甲基-7-羥基色滿(mǎn)-4-酮，為桔黃色固體。
NMRδ7.59(s，1H)，5.45(s，1H)，4.52(t，J＝6.4Hz，2H)，2.74(t，J＝6.4Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.13(s，3H).制備276，8-二甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮6，8-二甲基-7-羥基色滿(mǎn)-4-酮(制備26的化合物，0.50g，2.60mmol)、咪唑(0.35g，5.14mmol)、三異丙基氯硅烷(0.61ml，2.85mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)靡颐演腿?次。合并有機(jī)層，用1N氯化鋰洗2次，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫5％乙酸乙酯/己烷(100ml)；5％乙酸乙酯/己烷(100ml)和10％乙酸乙酯/己烷(150ml)，得0.529g(58％)6，8-二甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮，為蠟狀檸檬黃固體。 NMRδ757(s，1H)，4.52(t，J＝6.4Hz，2H)，2.74(t，J＝6.4Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)，1.40-1.26(m，3H)，1.13(d，J＝7.2Hz，18H)；13C NMRδ191.60，160.25，159.93，125.91，122.55，116.15，115.29，67.24，37.52，17.91，17.69，17.38，14.24，12.28，9.97.
雖然在HNMR的1.06ppm處觀察到少量硅烷雜質(zhì)，但該產(chǎn)物不必再純化即可用于下步純化。制備283，3-二溴-6，8-二甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮往6，8-二甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮(制備27的化合物，0.50g，1.43mmol)與四氯化碳(10ml)的溶液中滴加溴(0.16ml，3.11mmol，溶于5ml四氯化碳)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，然后加亞硫酸氫鈉水溶液，混合物再攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得0.64g(89％)3，3-二溴-6，8-二甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮，為桔黃色固體。
NMRδ7.64(s，1H)，4.68(s，2H)，2.22(s，3H)，2.13(s，3H)，1.38-1.15(m，3H)，1.11(d，J＝7.3Hz，18H)從NMR中還觀察到產(chǎn)物中有一些微量雜質(zhì)。然而該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化，即可直接用于下步反應(yīng)。制備296-氟-7-羥基色滿(mǎn)-4-酮1，3-二甲氧基苯(3.80ml，29.0mmol)和N-氟二苯磺酰胺(4.21g，29.21mmol)的混合物于60℃加熱過(guò)夜?；旌衔锢鋮s后用閃式硅膠柱層析(2×5英寸，用己烷裝柱)純化，按下程序洗脫3％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，得前餾份，棄去；3％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，得2.69g 2∶1的2，4-二甲氧基氟苯與原料的混合物，該混合物直接用于下步反應(yīng)。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物與乙酸(11ml)和48％HBr(11ml)混合后回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮后用閃式硅膠柱層析(2×5英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(2000ml)，得0.958(43％)2，4-二羥基氟苯，為蠟狀白色固體，不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
2，4-二羥基氟苯(0.15g，1.17mmol)、3-氯丙酸(0.13g，1.20mmol)和三氟甲磺酸(1ml)的混合物于80℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入水中，用乙醚萃取3次。合并有機(jī)層，用水和飽和食鹽水洗，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得2，4-二羥基-5-氟-β氯代苯基·乙基酮，為紅色固體。
NMRδ7.37(d，J＝10.8Hz，1H)，6.54(d，J＝7.7Hz，1H)，3.87(t，J＝6.8Hz，2H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)雖然該產(chǎn)品仍含一些殘留的3-氯丙酸，但適合于下步反應(yīng)。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物與2N氫氧化鈉(15ml)合并后于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物用1N HCl酸化至pH1-2，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫25％乙酸乙酯/己烷(300ml)；25％乙酸乙酯/己烷(200ml)，得0.11g(52％，最后兩步的收率)6-氟-7-羥基色滿(mǎn)-4-酮，為白色固體。mp222-223℃；NMRδ7.61(d，J＝10.3Hz，1H)，6.58(d，J＝7.2Hz，1H)，5.70-5.58(m，1H)，4.51(t，J＝6.5Hz，2H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H).制備306-氟-7-芐氧基色滿(mǎn)-4-酮6-氟-7-羥基色滿(mǎn)-4-酮(制備29的化合物，0.93g，5.11mmol)、溴芐(0.61ml，5.13mmol)、碳酸鉀(1.41g，10.2mmol)和丙酮(100ml)的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜?；旌衔锢鋮s，過(guò)濾，濃縮，得黃色固體。該固體用乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶，2批共得1.02g(73％) 6-氟-7-芐氧基色滿(mǎn)-4-酮，為乳白色結(jié)晶。mp155-156℃；NMRδ7.58(d，J＝11Hz，1H)，7.46-7.33(m，5H)，6.54(d，J＝6.7Hz，1H)，5.16(d，2H)，4.50(t，J＝6.4Hz，2H)，2.75(t，J＝6.4Hz，2H).
元素分析(C16H13FO2)計(jì)算值，C70.58；H4.81；實(shí)測(cè)值，C70.45；H4.80。制備313，3-二溴-6-氟-7-芐氧基色滿(mǎn)-4-酮6-氟-7-芐氧色滿(mǎn)-4-酮(制備30的化合物，0.99g，3.64mmol)與四氯化碳(45ml)的混合物中滴加溴(0.37ml，7.18mmol，溶于5ml四氯化碳)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。往反應(yīng)混合物中加水，過(guò)濾收集到87mg粉紅色未鑒定的固體，棄去。濾液分層，有機(jī)層用水洗，碳碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得到對(duì)空氣敏感的油狀物(0.93g)，這是溴化產(chǎn)物和原料的混合物。該混合物與乙酸乙酯(100ml)和溴化酮(0.6g，2.69mmol)合并，回4流小時(shí)。加溴化酮(0.3g，1.35mmol)，反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。第三次加溴化酮(0.6g，2.69mmol)，反應(yīng)混合物繼續(xù)回流過(guò)夜?；旌衔锢鋮s，過(guò)濾，濃縮。殘留物溶入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得0.91g3，3-二溴-6-氟-7-芐氧基色滿(mǎn)-4-酮和溴化過(guò)頭的產(chǎn)物的混合物。NMR的關(guān)鍵信號(hào)出現(xiàn)在。
δ7.69(t，J＝9.3Hz)，7.63-7.32(m)，6.62(pair of d，J＝5.7 and 7Hz)，5.19(s)，4.70(s).
該產(chǎn)品以粗品形態(tài)用于偶聯(lián)實(shí)驗(yàn)。制備326-甲基-7-羥基色滿(mǎn)-4-酮1，3-二羥基-4-甲基苯(5.0g，40.3mmol)、3-氯丙酸(4.38g，40.36mmol)和三氟甲磺酸(20g)的混合物于80℃加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物傾到水中，用1∶1乙醚/乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，用水洗2次，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得桔黃色膠狀物(7.6g)。
上面反應(yīng)的膠狀物與2N氫氧化鈉(200ml)合并，回流過(guò)夜?；旌衔镉?N HCl酸化至pH1-2，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用水洗，碳酸氫鈉水溶液洗2次，飽和食鹽水洗；無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1.5×4英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(500ml)；20％乙酸乙酯/己烷(500ml)；30％乙酸乙酯/己烷(500ml)，得3.1g黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得1.66g(23％，兩步總收率)6-甲基-7-羥基色滿(mǎn)-4-酮，為亮粉紅色固體。mp185-186℃；NMRδ7.66(s，1H)，6.90(br s，1H)，6.38(s，1H)，4.45(t，J＝6.4Hz，2H)，2.73(t，J＝6.4Hz，2H)，2.17(s，3H).制備336-甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮6-甲基-7-羥基色滿(mǎn)-4-酮(制備32的化合物，1.50g，8.42mmol)、咪唑(1.15g，16.9mmol)、三異丙基氯硅烷(2.0ml，9.2mm0l)與二甲基甲酰胺(30ml)的混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物傾到水中，用乙醚萃取2次。合并有機(jī)層，用1N氯化鋰洗2次，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得3.01g(100％)6-甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮，為暗黃色油狀物。
NMRδ7.64.(s，1H)，6.30(s，1H)，4.45(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(t，J＝6.4Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.40-1.25(m，3H)，1.09(d，J＝7.3Hz，18H).
該產(chǎn)物亦含少量雜質(zhì)和殘留的二甲基甲酰胺，但適合于后面的反應(yīng)。制備343，3-二溴-6-甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮和6-甲基-3，3，5-三溴-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮往6-甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮(制備33的化合物，3.0g，8.97mmol與四氯化碳(70ml)的混合物中滴加溴(0.93ml，18.05mmol，溶于20ml四氯化碳)，滴加時(shí)間為15分鐘。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后加亞硫酸氫鈉水溶液。反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，分離有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得桔黃色油狀物。該油狀物用閃式硅膠柱層析(2×4英寸)純化，按下程序洗脫己烷(250ml)；3％乙醚/己烷(500ml)；3％乙醚/己烷(300ml)，得2.61g3，3-二溴-6-甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮如6-甲基-3，3，5-三溴-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮的混合物，為無(wú)色油狀物(產(chǎn)物比例大約為2.5∶1)。3，3-二溴-6-甲基-7-三異丙基硅氧基色滿(mǎn)-4-酮的NMR關(guān)鍵是δ7.77(H at C-5)，6.38(H at C-8).4.68(C-2methylene)，2.19(C-6 methyl).制備353-三氟甲磺酰氧基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)-(3，2，1)-辛烷托品(14.2g，0.10mol)溶到二氯甲烷(210ml)和三乙胺(23ml，0.16mol)中。滴加三氟甲磺酰氯(9.3ml，0.12mol)，滴加速度為控制二氯甲烷微沸為宜。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用0.5N冷氫氧化鈉溶液洗，水洗，飽和食鹽水洗。有機(jī)層干燥后濃縮，得黃色固體。NMRδ4.88(t，1H)，3.10-3.05(m，2H)，2.94(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，2.02-1.88(m，6H).制備363-(4-氟苯磺酰基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)-(3，2，1)辛烷在上方裝有機(jī)械攪拌的三頸園底燒瓶中加入用己烷洗2次使不含油的氫化鈉(2.02g，50.47mmol，60％油分散物)和四氫呋喃(225ml)，接著加4-氟噻酚(4.89ml，45.89mmol，溶于30ml四氫呋喃，用20ml四氫呋喃淋洗)。由反應(yīng)中自由釋放氫氣。氫氣釋放完后，一次加入純固態(tài)3-三氟甲磺酰氧基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷(制備35的化合物，9.42g，45.89mmol)，用50ml四氫呋喃淋洗。反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，然后冷卻。減壓蒸去溶劑，殘留物溶到乙酸乙酯中。有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮，得8.28g(72％)3-(4-氟苯磺?；?-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷，為棕黃色油狀物。NMRδ7.38(dd，J＝5.9Hz，2H)，6.96(longrange coupled t，J＝9Hz，2H)，3.22-3.08(m，3H)，2.23(s，3H)，2.02-1.94(m，2H)，1.83-1.64(m，4H)，1.50(ABq，Δν1-3＝14.5Hz，J＝6.5Hz，2H).制備373-(4-氟苯磺?；?-8(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷3-(4-氟苯磺?；?-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)-辛烷(制備36的化合物，8.20g，32.65mmol)、氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(4.94ml，35.92mmol)、碳酸鉀(4.96g，35.92mmol)和苯(140ml)的混合物回流過(guò)夜。減壓蒸去溶劑，殘留物溶入乙酸乙酯中。有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(3×4英寸)純化，按下程序洗脫己烷(350ml)；10％乙酸乙酯/己烷(400ml)得前餾份棄去；10％乙酸乙酯/己烷(600ml)、20％乙酸乙酯/己烷(500ml)和30％乙酸乙酯/己烷(250ml)，得10.32g(77％)3-(4-氟苯磺?；?-8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷，為白色固體。mp65-67℃；NMRδ7.40(dd，J＝5.5，9Hz，2H)，6.98(long range coupled t，J＝8.5Hz，2H)，4.72(ABq，Δν1-3＝60Hz，J＝12Hz，2H)，4.35(sym m，2H)，3.32(septet，J＝6Hz，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.94-1.58(m，6H).制備383-(4-氟苯磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷3-(4-氟苯磺?；?-8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷(制備37的化合物，10.28g，24.92mmol)，48％HBr(20ml)和乙酸(80ml)的混合物于110℃加熱78小時(shí)。用4N氫氧化鈉將反應(yīng)物pH調(diào)至11，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用硅藻土過(guò)濾，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物進(jìn)約Kugelrohr蒸餾(110℃釜溫，1.5mmHg)，得3.30g 3-(4-氟苯磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷，為黃色油狀物。 NMRδ7.41(dd，J＝5.5，9Hz，2H)，7.00(long range coupled t，J＝8.5Hz，2H)，4.11(s，impurity)，3.55(br t，J＝3.5Hz，2H)，3.24(sym m，1H)，2.58(br s，2H，exchanges with D2O，should integrate for1H)，1.90-1.77(m，4H)，1.70-1.51(m，4H).
該產(chǎn)品不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接使用。制備393-(4-氯苯磺?；?-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷在上面裝有機(jī)械攪拌的三頸園底燒瓶中加入用己烷洗至不含油的氫鈉(2.03g，50.91mmol，60％油分散態(tài))和四氫呋喃(200ml)，接著加4-氯噻酚(6.69g，46.28mmol，溶于20ml四氫呋喃)。反應(yīng)自由釋放氫氣。氫氣放盡后，加入3-三氟甲磺酰氧基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷(9.5g，46.28mmol，溶于70ml四氫呋喃)。反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，冷卻，用硅藻土過(guò)濾(乙醚淋洗)。濾液減壓濃縮，殘留物溶入乙醚。有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮，得8.08g(65％)3-(4-氯苯磺?；?-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷，為棕黃色油狀物。NMRδ7.42-7.23(m，4H)，3.22(sym m，1H)，3.20-3.11(m，2H)，2.24(s，3H)，2.03-1.97(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)，1.53(ABq，Δν1-3＝14.5Hz，J＝6.5Hz，2H).制備403-(4-氯苯磺?；?-8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷3-(4-氯苯磺?；?-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷(8.06g，30.12mmol)、氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(4.56ml，33.13mmol)、碳酸鉀(4.58g，33.13mmol)與苯(150ml)的混合物回流過(guò)夜。減壓蒸去溶劑，殘留物溶入乙酸乙酯。有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(3×4英寸)純化，按下程序洗脫己烷(350ml)；10％乙酸乙酯/己烷(500ml)，得前餾份棄去；10％乙酸乙酯/己烷(500ml)，20％乙酸乙酯/己烷(500ml)和30％乙酸乙酯/己烷(250ml)，得9.26g(72％)3-(4-氯苯磺?；?-8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷，為黃色固體。
mp70-71.5℃；NMRδ7.33(long range coupledd，J＝8.5Hz，2H)，7.26(long range coupledδ，J＝8.5Hz，2H)，4.73(ABq，Δν1-3＝58Hz，J＝12Hz，2H)，4.43-4.30(m，2H)，3.40(septet，J＝6Hz，1H)，2.10-1.56(m，8H).制備413-(4-氯苯磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷3-(4-氯苯磺?；?-8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷(8.70g，20.28mmol)、48％HBr(17ml)和乙酸(68ml)的混合物于110℃加熱78小時(shí)。同4N NaOH將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至11，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用硅藻土過(guò)濾，飽和食鹽水洗 無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮，得3-(4-氯苯磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷，為黃色油狀物。產(chǎn)物經(jīng)Kugelrohr蒸餾(110-130℃，釜溫，105mmHg)得4.1g(79％)3-(4-氯苯磺?；?-8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷，為幾乎無(wú)色的油狀物。
NMRδ7.30(m，4H)，3.54(br t，J＝3.5Hz，2H)，3.32(sym m，1H)，1.97-1.72(m，5H)，1.71-1.52(m，4H).制備421-(2，2-二苯基-苯并(1，3)二惡茂-5基)-丙-1-酮3，4-二羥基苯基·乙基酮(ICN Biomedicals，Inc.，3300Hylonnd Aye.，Costa Mesa，California，92626，USA，5.0g，30mmol)和二氯二苯基甲烷(10.0ml，52.1mmol)的混合物于170℃加熱7分鐘。反應(yīng)混合物冷卻后傾入1N氫氧化鈉中。混合物用乙醚萃取2次，合并有機(jī)萃取液，用水和飽和鹽水萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(2×5英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫2％乙醚/己烷(500ml)，得0.84g白色固體，暫定與2-氯-1-(2，2-二苯基苯并(1，3)二惡茂-5-基)-丙-1-酮同；5％乙醚/己烷(250ml)，得1.9g未鑒定的桔黃色油狀物；5％乙醚/己烷(250ml)，得2.18g回收的二氯二苯基甲烷；10％乙醚/己烷(500ml)，得4.82g(48％)1-(2，2-二苯基苯并(1，3)二惡茂-5-基)-1-酮，靜置后固化。產(chǎn)物具有mp69-70.5℃。元素分析C22H17ClO3C，79.98；H，5.49。實(shí)測(cè)值C，80.05；H，5.34。制備432-溴-1-(2，2-二苯基-苯并(1，3)二惡茂-5-基)-丙-1-酮將1-(2，2-二苯基-苯并(1，3)二惡茂-5-基)-丙-1-酮(制備例42的化合物，4.70g，14.23mmol)溶于四氯化碳(60ml)，并滴加溴(0.74ml，14.36mmol于10ml四氯化碳)。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，于無(wú)水硫酸鎂上干燥，濃縮，得到5.58g(96％)2-溴-1-(2，2-二苯基-苯并(1，3)二惡茂-5-基)-丙-1-酮，為深橙色油狀物NMRδ7.68-7.37(m，12H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，5.21(q，J＝6.7Hz，1H)，1.88(d，J＝6.6Hz，3H).制備444-芐氧基-3-羥基苯基·乙基酮將3，4-二羥基苯基·乙基酮(ICN Biomedicals，lnc.，3300Hyland Ave.，Costa Mesa，California，92626，USA，2.00g，12.0mmol)、芐基溴(1.43ml，12.0mmol)、碳酸鉀(3.33g，24.1mmol)與丙酮(100ml)的混合物回流24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾。濾液濃縮，殘留物在乙酸乙酯和0.25N鹽酸之間分配。分離有機(jī)層，用水洗和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1×5英寸，己烷裝柱)純化，按下程序洗脫10％乙酸乙酯/己烷(500ml)；30％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，得0.88g(28％)4-芐氧基-3-羥基苯基.乙基酮，為白色固體。 NMRδ7.58-7.52(m，2H)，7.44-7.36(m，5H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.72(s，1H)，5.19(s，2H)，2.94(q，J＝7.2Hz，2H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H).制備454-芐氧基-3-甲氧基苯基·乙基酮
4-芐氧基-3-羥基苯基·乙基酮(制備44的化合物，0.88g，3.43mmol)、碳酸鉀(0.95g，6.87mmol)、碘甲烷(0.5ml，8.0mmol)與丙酮(50ml)的混合物回流2小時(shí)后室溫?cái)嚢璧较轮?。反?yīng)混合物過(guò)濾，濾液濃縮。殘留物在乙醚和水之間分配。分離有機(jī)層，用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得0.88g(95％)4-芐氧基-3-甲氧基苯基·乙基酮，為白色固體。
NMRδ7.55(d，J＝2Hz，1H)，7.50(dd，J＝2，8.4Hz，1H)，7.44-7.28(m，5H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，5.22制備46H)，3.93(s，3H)，2.93(q，J＝7.3Hz，2H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H).4-芐氧基-α-溴-3-甲氧基苯基·乙基酮4-芐氧基-3-甲氧基苯基·乙基酮(制備45的化合物，0.84g，3.1lmol)溶解到四氯化碳(20ml)中，滴加溴(0.16ml，3.11mmol，溶于5ml四氯化碳)，滴加時(shí)間為10分鐘。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，分層。有機(jī)層用水洗和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物溶到乙醚中，濃縮，此過(guò)程反復(fù)重復(fù)，除凈產(chǎn)物中的殘留四氯化碳。按該方法，得1.12g(100％)4-芐氧基-α-溴-3-甲氧基苯基·乙基酮，為蠟狀亮桔黃色固體。 NMRδ7.58-7.54(m，3H)，7.42-7.23(m，4H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，5.25-5.21(m，3H)，3.93(s，3H)，1.85(d，J＝6.6Hz，3H).制備474-(3，5-二溴苯基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽1，3，5-三溴苯(15.75g，50.0mmol)與乙醚(500ml)的溶液冷至-78℃，滴加丁基鋰(20.8ml，50.0mmol，2.4M的己烷溶液)，滴加時(shí)間為30分鐘。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后在30分鐘內(nèi)滴加1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(5.0g，25mmol，溶于100ml乙醚)，用20ml乙醚淋洗。反應(yīng)混合物于-78℃攪拌2小時(shí)，加水終止反應(yīng)并使升溫至室溫。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(4×4英寸)純化，按下程序洗脫1％乙酸乙酯/己烷(1000ml)；5％乙酸乙酯/己烷(1000ml)和10％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，得未計(jì)量的原料三溴化物和1，3-二溴苯；10％乙酸乙酯/己烷(1000ml)；15％乙酸乙酯/己烷(2000ml)；20％乙酸乙酯/己烷(2000ml)，得6.76g(62％)4-(3，5-二溴苯基)-4-羥基-1-叔丁氧羰基哌啶，為亮黃色泡泡糖狀物。
NMRδ7.56(m，3H)，4.06(br d，J＝13Hz，2H)，3.21(t，J＝13Hz，2H)，1.93(dt，J＝4.5，13Hz，2H)，1.80(s，1H)，1.68(d，J＝13Hz，2H)，1.48(s，9H).
該產(chǎn)品的純度為88％，含12％1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮(NMR三重峰為δ3.71和2.44)。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)-步純化即適用于下步反應(yīng)。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(6.76g，15.5mmol)溶解到乙醚(150ml)中，加氯化氫飽和的二氧六環(huán)(15ml)?；旌衔锸覝?cái)嚢?0分鐘，冷至0℃，往反應(yīng)液中充3分鐘氯化氫。反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。經(jīng)反應(yīng)混合物中充氮?dú)庖员愠ヂ然瘹?，濾出生成的沉淀，得3.27g乳白色固體。濾液再用氯化氫氣飽和，攪拌6小時(shí)。混合物再充氮?dú)?，收集沉?1.63g)。反復(fù)三次進(jìn)行的鹽酸化反應(yīng)，又得0.45g產(chǎn)物。按該方式得5.45g(94％)4-(3，5-二溴苯基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽，為乳白色固體。該產(chǎn)物不再純化。制備48(1R*，2R*)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-3，5-二溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇4-三異丙基硅氧基-α-溴代苯基·乙基酮(3.0g，7.79mmol)，4-(3，5-二溴苯基)-4-羥基哌啶鹽酸鹽(制備47的化合物，2.89g，7.79mmol)、三乙胺(3.26ml，23.4mmol)和乙醇(200ml)的混合物回流過(guò)夜。減壓除去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(2×4英寸)純化，按下程序洗脫1％乙酸乙酯/己烷(500ml)；5％乙酸乙酯/己烷(300ml)，得未計(jì)量的原料酮；5％乙酸乙酯/己烷(700ml)和15％乙酸乙酯/己烷(300ml)；15％乙酸乙酯/己烷(1200ml)，得3.55g(71％)1-(4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(3，5-二溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮，為白色碎泡泡糖樣物。
NMRδ8.03(d，J＝9Hz，2H)，7.57-7.53(m，3H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，4.14(q，J＝7Hz，1H)，2.85(dd，J＝2，9.5Hz，2H)，2.77-2.70(m，1H)，2.60(dt，J＝2.5，11.5Hz，1H)，2.13-1.92(m，2H)，1.74-1.56(m，3H)，1.32(d，J＝7Hz，3H)，1.36-1.18(m，3H)，1.12(d，J＝7Hz，18H).
硼氫化鈉(0.21g，5.56mmol)和乙醇(50ml)的冰冷混合物攪拌10分鐘，15分鐘內(nèi)滴加1-(4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(3，5-二溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-酮(3.55g，5.56mmol，溶于50ml乙醇)。反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。再加硼氫化鈉(0.10g)，反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)。收集白色沉淀，用乙醇淋洗，重0.84g。濾液用硼氫化鈉(0.10g)處理，攪拌過(guò)夜。收集白色沉淀，用乙醇淋洗，重2.56g。合并沉淀(3.40g)，用乙醇重結(jié)晶，得3.0g(84％)(1R*，2R*)-1-(4-三異丙基硅氧基苯基)-2-(4-(3，5-二溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為蓬松白色針狀晶體，mp235-236.5℃。元素分析(C29H43Br2NO3Si)計(jì)算值，C54.29；H6.76；N2.18；實(shí)測(cè)值，C54.17；H6.50；N2.35。
上面的反應(yīng)產(chǎn)物(0.53g，0.827mmol)溶入四氫呋喃(20ml)中，加氟化四丁銨(1.25ml，1.25mmol，1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析(1.5×3英寸)，分離，按下程序純化25％乙酸乙酯/己烷(600ml)，得前餾份，棄去；25％乙酸乙酯/己烷(200ml)；25％乙酸乙酯/己烷(200m1)和50％乙酸乙酯/己烷(800ml)，得0.20g(50％)(1R*2R*)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-(3，5-三溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，為白色固體，mp232-234℃。元素分析(C20H23BrNO2)計(jì)算值用C49.51；H4.78；實(shí)測(cè)值C69.79，H4.85；N2.76。制備49(1R*，2R*)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-(3，5-二氚代苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇往(1R*，2R*)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-(3，5-二溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇(制備48的化合物，0.015g，0.031mmol)與二氧六環(huán)(3ml)的溶液中加10％鈀碳(0.013g)和三乙胺(0.015ml)。反應(yīng)混合物通過(guò)冷凍解凍脫氣，反復(fù)三次，然后在室溫下在氚氣(15居里)中暴露6小時(shí)。反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，濾層用甲醇(3ml)充分洗。濾液濃縮。殘留物用甲醇(1ml)稀釋?zhuān)瑵饪s，除去任何轉(zhuǎn)化雜質(zhì)。該稀釋/濃縮過(guò)程重復(fù)3次。殘留物溶在乙醇(20ml)中，用Teflon濾器過(guò)得913m Ci活性。整批用硅膠柱層析(2.5×8cm)純化，用乙酸乙酯洗脫，得156mCi(1R*，2R*)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-(3，5-二氚代苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇，放射化學(xué)純度高于98％，比活性度為42.8Ci/mmol。制備503，5-二甲基-4-羥基苯基·乙基酮2，6-二甲基苯酚(10.5g，8.59mmol)、丙酸(4.64ml，86.8mmol)和三氟甲磺酸(59g)的混合物于80℃加熱48小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，傾到冰上，用氯仿萃取。有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮，得暗油狀固體。該固體經(jīng)Kugelrohr蒸餾(鑒溫105-135℃，1.5mmHg)，得11.2g(73％)3，5-二甲基-4-羥基苯基·乙基酮為固體。
NMRδ7.63(s，2H)，5.30(s，1H)，2.92(q，J＝7.5Hz，2H)，2.27(s，6H)，1.18(t.J＝7.5Hz，3H).制備514-芐氧基-3，5-二甲基苯基·乙基酮3，5-二甲基-4-羥基苯基·乙基酮(11.2g，62.9mmol)、溴芐(8.23ml，69.2mmol)、碳酸鉀(17.4g，125.8mmol)與丙酮(200ml)的混合物攪拌過(guò)夜。混合物過(guò)濾，蒸除溶劑。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈣干燥，濃縮。殘留物用閃式硅膠柱層析純化(2.5×3.5英寸，己烷裝柱)，接下程序洗脫5％乙酸乙酯/己烷(700ml)；7％乙酸乙酯/己烷(400ml)和10％乙酸乙酯/己烷(1500ml)，得15.33g(91％)4-芐氧基-3，5-二甲基苯基·乙基酮，為亮黃色固體。
mp67-68.5℃；NMRδ7.66(s，2H)，7.47-7.32(m，5H)，4.83(s，2H)，2.95(q，J＝7.5Hz，2H)，2.32(s，6H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H).制備524-芐氧基-α-溴-3，5-二甲基苯基·乙基酮往4-芐氧基-3，5-二甲基苯基·乙基酮(15.19g，56.6mmol)與四氯化碳(160ml)的溶液中滴加溴(2.98ml，57.8mmol，溶于40ml四氯化碳中)。滴加完后，反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后加亞硫酸鈉水溶液，混合物再攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水洗，濃縮，得19.55g(99％)4-芐氧-α-溴-3，5-二甲基苯基·乙基酮，為黃色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化即適合于使用。
NMRδ7.72(s，2H)，7.52-7.30(m，5H)，5.27(q，J＝5.5Hz，1H)，4.85(s，2H)，2.33(s，6H)，1.88(d，J＝6.5Hz，3H).
權(quán)利要求
1.治療哺乳動(dòng)物帕金森氏病的方法，該法包括給所述患帕金森氏病的哺乳動(dòng)物聯(lián)合服用有效治療量的前腦選擇性N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)拮抗劑和可以增強(qiáng)由丘腦前外側(cè)核向皮質(zhì)反饋興奮性的藥物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述能夠增強(qiáng)由立腦前外側(cè)核向皮質(zhì)反饋興奮性的藥物選自多巴胺激動(dòng)劑，多巴胺D1激動(dòng)劑，多巴胺D2激動(dòng)劑、多巴胺/β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，多巴胺/5-羥色胺攝入抑制劑/5-羥色胺-1A激動(dòng)劑，多巴胺/阿片激動(dòng)劑，腺苷受體激動(dòng)劑，α2-腎上腺素能拮抗劑/多巴胺激動(dòng)劑，α2-腎上腺素能/多巴胺D2激動(dòng)劑，多巴胺攝入抑制劑，單胺氧化酶抑制劑，單胺氧化酶-B抑制劑，COMT抑制劑和左旋多巴。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為NR2B亞型選擇性拮抗劑。
4.權(quán)利要求3的方法，其中興奮性反饋增強(qiáng)劑為左旋多巴。
5.權(quán)利要求4的方法，該方法還包括用左旋多巴脫羧酶抑制劑治療所述哺乳動(dòng)物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述NR2B亞型選擇性NMDA拮抗劑為下面通式的化合物，或它們的可以藥用的酸加成鹽，其中(a)R2和R5分開(kāi)，R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基，鹵素，CF3，OH或OR7，且R5為甲基或乙基；或(b)R2和R5一塊引入，為
形成色滿(mǎn)-4-醇環(huán)，R1，R3和R4各自獨(dú)立為氫，(C1-C6)烷基，鹵素，CF3，OH或OR7；R6為
R7為甲基，乙基，異丙基或正丙基；R8為高達(dá)三個(gè)取代基隨意取代的苯基，這些取代基各自獨(dú)立選自(C1-C6)烷基、鹵素或CF3；X為O，S或(CH2)n；n為零、1、2或3。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的化合物為(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述左旋多巴脫羧酶抑制劑為甲基多巴肼(Carbidopa)。
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述化合物為(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述左旋多巴脫羧酶抑制劑為甲基多巴肼。
11.權(quán)利要求6的方法，其中所述化合物為(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述左旋多巴脫羧酶抑制劑為甲基多巴肼。
13.藥物組合物，該組合物包括治療帕金森氏病有效量的前腦選擇性NMDA拮抗劑和興奮性反饋增強(qiáng)劑相結(jié)合，以及可以藥用的稀釋劑或載體。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇，所述的興奮性反饋增強(qiáng)劑為左旋多巴。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，該組合物還包含甲基多巴肼。
16.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇，所述興奮性反饋增強(qiáng)劑為左旋多巴。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，該組合物還含甲基多巴肼。
18.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇，所述興奮性反饋增強(qiáng)劑為左旋多巴。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，該組合物還含甲基多巴肼。
20.將第一種藥物組合物與第二種藥物組合物合用于治療帕金森氏病，以達(dá)到獲得的抗哺乳動(dòng)物帕金森氏病效應(yīng)強(qiáng)于分開(kāi)服用所述第一種和第二種藥物組合物獲得的總效應(yīng)，所述第二種藥物組合物含一定量興奮性反饋增強(qiáng)劑和可以藥用的載體或稀釋劑，所述第一種藥物組合物含一定量前腦選擇性NMDA拮抗劑和可以藥用的載體或稀擇釋劑。
21.權(quán)利要求20中的第一種藥物組合物，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇。
22.權(quán)利要求20中的第一種藥物組合物，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇。
23.權(quán)利要求20中的第一種藥物組合物，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇。
24.第一種藥物組合物與第二種藥物組合物聯(lián)合使用，以期獲得的抗哺乳動(dòng)物帕金森氏病效應(yīng)強(qiáng)于分開(kāi)服用所述第一種和第二種藥物組合物獲得的效應(yīng)，所述第二種藥物組合物含一定量左旋多巴，一定量左旋多巴脫羧酶抑制劑和可以藥用的載體或稀釋劑，所述第一種藥物組合物含一定量前腦NMDA拮抗劑和可以藥用的載體或稀釋劑。
25.權(quán)利要求24的第一種藥物組合物，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇。
26.權(quán)利要求24的第一種藥物組合物，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇。
27.權(quán)利要求24的第一種藥物組合物，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇。
28.第一種藥物組合物與第二種藥物組合物的聯(lián)合應(yīng)用，以期達(dá)到抗哺乳動(dòng)物的帕金森氏病效應(yīng)強(qiáng)于分開(kāi)服用第一種和第二種藥物組合物獲得的總效應(yīng)，所述第二種藥物組合物含一定量前腦選擇性NMDA拮抗劑和可以藥用的載體或稀釋劑，所述第一種藥物組合物含一定量興奮性反饋增強(qiáng)劑和可以藥用的載體或稀釋劑。
29.權(quán)利要求28的第一種藥物組合物，其中所述興奮性反饋增強(qiáng)劑為左旋多巴。
30.第一種藥物組合物與第二種藥物組合物的聯(lián)合應(yīng)用，以期獲得的抗哺乳動(dòng)物帕金森氏病效應(yīng)強(qiáng)于分開(kāi)服用所述第一種和第二種藥物組合物獲得的總效應(yīng)，所述第二種藥物組合物含一定量前腦NMDA選擇性拮抗劑和一定量左旋多巴脫羧酶擇抑制劑以及可以藥用的載體或稀釋劑，所述第一種藥物組合物含一定量左旋多巴和可以藥用的載體或稀釋劑。
31.第一種藥物組合物與第二種藥物組合物及第三種藥物組合物聯(lián)合應(yīng)用，以期獲得的抗哺乳動(dòng)物帕金森氏病效應(yīng)使于分開(kāi)服用所述第一種和第二種藥物組合物的總效應(yīng)，所述第二種藥物組合物含一定量左旋多巴和可以藥用的載體或稀釋劑，所述第三種藥物組合物含左旋多巴脫羧酶抑制劑及可以藥用的載體或稀釋劑，所述第一種藥物組合物含前腦選擇性NMDA拮抗劑及可以藥用的載體或稀釋劑。
32.權(quán)利要求31的第一種藥物組合物，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇。
33.權(quán)利要求31的第一種藥物組合物，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇。
34.權(quán)利要求31的第一種藥物組合物，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇。
35.第一種藥物組合物與第二種藥物組合物及第三種藥物組合物的聯(lián)合應(yīng)用，以期達(dá)到抗哺乳動(dòng)物帕金森氏病的效應(yīng)強(qiáng)于分開(kāi)服用所述第一種和第二種藥物組合物獲得的總效應(yīng)，所述第二種藥物組合物含一定量前腦選擇性NMDA拮抗劑和可以藥用的載體或稀擇釋劑，所述第三種藥物組合物含左旋多巴脫羧酶抑制劑和可以藥用的載體或稀釋劑，所述第一種藥物組合物含一定量左旋多巴或可以藥用的載體或稀釋劑。
36.達(dá)到治療哺乳動(dòng)物帕金森氏病協(xié)同效應(yīng)的方法，該法包括讓所述哺乳動(dòng)物服用2種治療劑，它們選自(a)前腦選擇性NMDA拮抗劑；(b)興奮性反饋增強(qiáng)劑；其中(a)的單獨(dú)用量和(b)的單獨(dú)用量不足以達(dá)到治療效應(yīng)；其中聯(lián)合使用的療效比分開(kāi)服用該量的各個(gè)治療劑產(chǎn)生的總療效要強(qiáng)。
37.權(quán)利要求36的方法，其中一定量前腦選擇性NMDA拮抗劑和一定量興奮性反饋增強(qiáng)劑同時(shí)服用。
38.權(quán)利要求36的方法，其中一定量前腦選擇性NMDA拮抗劑和一定量興奮性反饋增強(qiáng)劑按任何次序順序給藥。
39.權(quán)利要求37的方法，其中興奮性反饋增強(qiáng)劑為左旋多巴，還包括服用一定量甲基多巴肼。
40.權(quán)利要求38的方法，其中所述興奮性反饋增強(qiáng)劑為左旋多巴，還包括服用一定量甲基多巴肼。
41.權(quán)利要求36的方法，其中所述前腦選擇性拮抗劑選自(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；以及(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)色滿(mǎn)-4，7-二醇。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(+)-(1S，2S)-1-(4-羥基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇。
43.權(quán)利要求41的方法，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(1S，2S)-1-(4-羥基-3-甲氧苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇。
44.權(quán)利要求41的方法，其中所述前腦選擇性NMDA拮抗劑為(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿(mǎn)-4，7-二醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療帕金森氏病的方法，即對(duì)患帕金森氏病的哺乳動(dòng)物用前腦選擇性NMDA拮抗劑和能夠增強(qiáng)興奮性由丘腦前外側(cè)核向皮質(zhì)反饋的化合物進(jìn)行聯(lián)合治療。本發(fā)明還涉及含協(xié)同治療劑的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1159325SQ9610755
公開(kāi)日1997年9月17日 申請(qǐng)日期1996年5月24日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月26日
發(fā)明者B·L·切納德, F·S·曼尼提 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠