專利名稱：一種不易吸濕、加工性好且利于吸收的無糖型三七總皂苷藥物組合物、制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物制藥技術領域，進ー步屬于利用三七提取物制備治療心腦血管疾病藥物技術領域，具體涉及ー種組方簡單，制備エ藝簡便，不易吸濕、加工性好且利于吸收的無糖型三七總皂苷藥物組合物、制備方法與應用。
背景技術：
三七總皂苷具有明顯的抗心腦缺血的作用，較廣泛的抗心律失常作用，較好的抗動脈粥樣硬化作用、一定的血管舒張作用，改善血液流變學和微循環(huán)的作用，抗血小板聚集和抗血栓形成作用和一定的降脂作用，在制備心腦血管疾病藥物中得到了廣泛的應用。 血塞通是多種市售的三七總皂苷藥用制劑的通用名，主要用于腦絡瘀阻，中風偏癱，心脈瘀阻，胸痹心痛，腦血管病后遺癥，冠心病心絞痛等癥的治療。三七總皂苷為中藥提取物，本身即具有較強的吸濕性，現(xiàn)有技術的三七總皂苷固體制劑配方中大多含有蔗糖、葡萄糖、淀粉等易吸濕的組分，制劑生產(chǎn)過程中由于粘度大，產(chǎn)品成型難度大、勞動強度大 ’產(chǎn)品在儲存過程中會由于吸濕結塊而造成產(chǎn)品性狀改變，穩(wěn)定性差，儲存期短；而且大量含有的蔗糖、葡萄糖，不適合肥胖癥、高血壓、冠心病、齲齒等患者服用，嚴重限制了這類產(chǎn)品的適用人群。由于現(xiàn)有配方難以克服的吸濕性高問題，造成了該種藥物組合物的加工性不好，尤其在制劑加工過程中，因為原料的吸濕而導致物料粘滯，粘附于加工器皿上，導致生產(chǎn)效率低。為了克服制備上的困難，采用濃度高達90、5%的こ醇對物料進行潤濕，以減少エ藝過程水分的引入，這不但増大了成本，而且因為こ醇濃度高，對物料自身粘度啟發(fā)不好，所以干燥顆粒粒度差，壓片后片劑的硬度、耐磨性都不好。顆粒劑則細粉增多，可占到物料總量的1(Γ15%。為此，開發(fā)ー種不易吸濕，加工性好，成本低廉且無糖型的三七總皂苷藥物組合物及其制劑和制備方法，對于提高三七總皂苷制劑的應用性是十分有利的，更為廣大的同時患有肥胖癥、高血壓、冠心病、齲齒的心腦血管患者提供ー種安全可靠的心腦血管疾病治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供ー種組方簡單，制備エ藝簡便，不易吸濕、加工性好且利于吸收的無糖型三七總皂苷藥物組合物；第二目的在于提供一種低成本的低濃度こ醇溶液，且生產(chǎn)效率高、成品率高的無糖型三七藥物組合物的生產(chǎn)方法；第三目的在于提供該藥物組合物制劑；第四目的在于提供該藥物組合物的應用。本發(fā)明的第一目的是這樣實現(xiàn)的，本發(fā)明所述組方中包括質量百分數(shù)f 40%的三七總皂苷，60 90%的甘露醇、O. (Γ0. 6%的矯味劑和余量的醫(yī)學上可以接受的成型劑。本發(fā)明的第二目的是這樣實現(xiàn)的，包括物料混配、軟料制備、粒料制備、干燥成型エ序，具體包括A、物料混配按組方質量配比稱取三七總皂苷、甘露醇、矯味劑和成型劑，置于混合機中攪拌均勻；
B、軟料制備邊攪拌邊噴灑組分總量8-20%的潤濕劑制成軟料；
C、粒料制備將軟料過1(Γ20目篩制成粗粒料；
D、干燥成型將粗粒料在不高于70°C溫度環(huán)境下干燥至含水率低于I.8-8. 5 %，制得目的藥物組合物。本發(fā)明的第三目的是這樣實現(xiàn)的，所述藥物組合物的制劑在于所述藥物組合物加入醫(yī)學上可以接受的輔料，制粒后壓片或直接壓片制成片劑；加入醫(yī)學上可以接受的輔料，經(jīng)制粒、干燥后，并經(jīng)10目Io目篩整粒后按規(guī)格分裝制得無糖型顆粒劑；或將顆粒按規(guī)格填充至膠囊殼內(nèi)制得膠囊劑。 本發(fā)明的第四目的是這樣實現(xiàn)的，所述藥物組合物在制備治療心血管疾病藥物中的應用，尤其在制備適合于糖尿病人服用的無糖型藥物制劑中應用。本發(fā)明藥物組合物具有活血祛瘀，通脈活絡，抑制血小板聚集和增加腦血流量的功效，可適用于忌糖患者服用；本發(fā)明抗吸濕性優(yōu)異，エ藝加工性和穩(wěn)定性好，有利尿作用且更利于吸收，生物利用度高，ロ感舒適。


圖I為本發(fā)明エ藝流程圖。
具體實施例方式下面對本發(fā)明作進ー步的說明，但不以任何方式對本發(fā)明加以限制，基于本發(fā)明教導所作的任何變換或改進，均落入本發(fā)明的保護范圍。本發(fā)明所述組方中包括質量百分數(shù)廣40%的三七總皂苷，6(Γ90%的甘露醇，
O.(Γ0. 6%的矯味劑和余量的醫(yī)學上可以接受的成型劑。所述組方中包括質量百分數(shù)2 8%的三七總皂苷，75 85%的甘露醇，O. 05、. 5%的矯味劑和余量的醫(yī)學上可以接受的成型劑。所述組方中包括質量百分數(shù)3飛％的三七總皂苷，7(Γ80%的甘露醇，O. Γ0. 3%的矯味劑和余量的醫(yī)學上可以接受的成型劑。所述的成型劑為糊精、水溶性淀粉、預膠化淀粉中的ー種或ー種以上。本發(fā)明不易吸濕且加工性好的無糖型三七總皂苷藥物組合物的制備方法，包括物料混配、軟料制備、粒料制備、干燥成型エ序，具體包括
Α、物料混配按組方質量配比稱取三七總皂苷、甘露醇、矯味劑和成型劑，置于混合機中攪拌均勻；
B、軟料制備邊攪拌邊噴灑組分總量8-20%的潤濕劑制成軟料；
C、粒料制備將軟料過1(Γ20目篩制成粗粒料；
D、干燥成型將粗粒料在不高于70°C溫度環(huán)境下干燥至含水率低于I.8-8. 5%，制得目的藥物組合物。所述潤濕劑為20 60%こ醇溶液，優(yōu)選為25 30%こ醇溶液。所述Bエ序的攪拌時間為25_40min。
所述的矯味劑可以是阿斯巴坦、安賽蜜、甘草酸苷或甜菊苷。不加或添加其中的ー種或ー種以上；片劑、膠囊劑無須加矯味劑；顆粒劑中甘露醇的量已經(jīng)使產(chǎn)品有清甜的感覺，但使用適量的矯味劑后ロ感更佳。矯味劑的加入優(yōu)選先將矯味劑用少量水溶解，再與其余組分共混的方式；更優(yōu)選先將矯味劑用少量水溶解，然后與こ醇、水混合復配，再與其余組分共混的方式。本發(fā)明所述藥物組合物的制劑在于所述藥物組合物加入醫(yī)學上可以接受的輔料，直接壓片制得片劑；加入醫(yī)學上可以接受的輔料，并經(jīng)制粒、干燥后，經(jīng)10目 80目篩整形后，制得顆粒劑；或將顆粒按規(guī)格填充至膠囊殼內(nèi)，制得膠囊劑。本發(fā)明所述的藥物組合物的應用為所述的藥物組合物在制備治療心血管疾病藥物中的應用，尤其在制備適合于糖尿病人服用的無糖型藥物制劑中應用。實施例I :姆袋裝量I. 5g,含三七總阜苷50mg無糖顆粒
物料配方3. 33%的三七總皂苷，66. 67%的甘露醇，O. 2%的矯味劑，其余為糊精。制備方法按組方質量配比稱取七總皂苷3. 33kg、甘露醇66. 67kg、矯味劑O. 2kg和糊精29. 8kg,置于混合機中攪拌至均勻。接著邊攪拌物料邊噴灑15±1 kg濃度為25-30%的こ醇溶液制成軟料，攪拌時間為30±5min。將軟料過14目篩制成粗粒料，將粗粒料在65±5°C溫度環(huán)境下干燥至含水率低于I. 8-3. 5 %，制得目的藥物組合物。實施例2 :姆袋裝量3g,含三七總阜苷50mg無糖顆粒物料配方1. 56%的三七總皂苷，90%的甘露醇，其余為糊精。制備方法按組方質量配比稱取三七總皂苷I. 56kg、甘露醇90kg和糊精9kg，置于混合機中攪拌至均勻。接著邊攪拌物料邊噴灑16±lkg濃度為20-25%的こ醇溶液制成軟料，攪拌時間為30±5min。將軟料過10目篩制成粗粒料，將粗粒料在60°C溫度環(huán)境下干燥至含水率低于I. 8-3. 5 %，制得目的藥物組合物顆粒制劑。實施例3 :含三七總皂苷25mg片，片重約O. 22g
物料配方11. 31%的三七總皂苷，68%的甘露醇，O. 45%的潤滑劑，其余為糊精。制備方法按組方質量配比稱取三七總皂苷11. 31kg、甘露醇68kg、和糊精20. 24kg，置于混合機中攪拌至均勻。接著邊攪拌物料邊噴灑ll_12kg濃度為6(Γ65%的こ醇溶液制成軟料，攪拌時間為3(T35min。將軟料過20目篩制成粗粒料，將粗粒料在70°C溫度環(huán)境下干燥至含水率低于6. 5-8%，制得目的藥物組合物，通過14目篩整粒后加入潤滑劑O. 45kg后壓片。實施例4 :含三七總皂苷50mg片，片重約O. 22g
物料配方22. 62%的三七總皂苷，68%的甘露醇，O. 45%的潤滑劑，其余為糊精。 制備方法按組方質量配比稱取三七總皂苷22. 62kg、甘露醇68kg、和糊精8. 93kg，置于混合機中攪拌至均勻。接著邊攪拌物料邊噴灑ll_12kg濃度為70-75%的こ醇溶液制成軟料，攪拌時間為3(T35min。將軟料過20目篩制成粗粒料，將粗粒料在70°C溫度環(huán)境下干燥至含水率低于6. 5-8%，制得目的藥物組合物，通過14目篩整粒后加入潤滑劑
O.45kg后按規(guī)格壓片。實施例5 :含三七總皂苷50mg膠囊，裝量O. 22-0. 25g
物料配方22. 62%的三七總皂苷，68%的甘露醇，O. 45%的潤滑劑，其余為糊精。制備方法按組方質量配比稱取三七總皂苷22. 62kg、甘露醇68kg、和糊精8.93kg，置于混合機中攪拌至均勻。接著邊攪拌物料邊噴灑ll_12kg濃度為70-75%的こ醇溶液制成軟料，攪拌時間為3(T35min。將軟料過20目篩制成粗粒料，將粗粒料在70V溫度環(huán)境下干燥至含水率低于4-6%，制得目的藥物組合物，通過14目篩整粒后加入潤滑劑
O.45kg后按規(guī)格填膠囊膠囊即得。實施例6 :含三七總皂苷O. Ig片，片重約O. 33g
物料配方30. 3%的三七總皂苷，60. 6%的甘露醇，O. 45%的潤滑劑，其余為糊精。制備方法按組方質量配比稱取七總皂苷30. 3kg、甘露醇60. 6kg、和糊精9. Ikg,置于混合機中攪拌至均勻。接著邊攪拌物料邊噴灑ll_12kg濃度為80-85%的こ醇溶液制成軟料，攪拌時間為3(T35min。將軟料過20目篩制成粗粒料，將粗粒料在70°C溫度環(huán)境下 干燥至含水率低于6. 5-8%，制得目的藥物組合物，通過14目篩整粒后加入潤滑劑O. 45kg后壓片即得。實施例7 :含三七總皂苷O. Ig膠囊，囊重約O. 25g
物料配方40%的三七總皂苷，59. 55%的甘露醇，O. 45%的潤滑剤。制備方法按組方質量配比稱取七總皂苷40kg、甘露醇59. 55kg置于混合機中攪拌至均勻。接著邊攪拌物料邊噴灑ll_12kg濃度為80-85%的こ醇溶液制成軟料，攪拌時間為3(T35min。將軟料過20目篩制成粗粒料，將粗粒料在70°C溫度環(huán)境下干燥至含水率低于4-6%，制得目的藥物組合物，通過14目篩整粒后加入潤滑劑O. 45kg后填膠囊即得。本發(fā)明藥物組合物的相關試驗情況如下
(一)吸濕性對比試驗
1、評價標準
含水率(干燥失重)1(Γ13%是淀粉、糊精等輔料在自然狀態(tài)下的含水率平衡點。含水率(干燥失重)< 10%，一般認為是干燥的，要經(jīng)過強制烘干才可以得到，也要通過ー些技術手段如使用防潮性好的包裝材料、使用防潮劑等保持干燥性，對物質的穩(wěn)定貯存有利。在長期穩(wěn)定性試驗觀察中，含三七總皂苷的血塞通制劑顆粒含水率(干燥失重)在6 8%，壓出的片劑質量最好，但有吸濕性，如果含水率(干燥失重)> 10%，則會發(fā)生片劑軟化、裂片等質量問題。膠囊劑的顆粒的含水率(干燥失重)在4. 5^7. 5%，最好。如果顆粒太干會因為靜電吸附影響裝量及粘在膠囊殼上影響外觀質量；含水率(干燥失重)> 10%會使膠囊殼軟化變形，膠囊性狀不合格。顆粒劑的含水率(干燥失重)在2010年版藥典中規(guī)定為<6.0%。內(nèi)部控制標準為含水率(干燥失重)< 4. 0%。2、試驗方法
2.I高濕度試驗按2010年版中國藥典《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性指導原則》影響因素試驗高濕度試驗方法進行將供試品置于適宜的開ロ稱量瓶，攤成約5_厚的薄層，放于恒濕密閉容器中在25°C相対濕度90%±5%條件下放置10天，于第O天(放置前取樣)、第5天和第10天取樣，進行干燥失重檢查物料的外觀性狀。由于本試驗目的性很強，就是為了考察各適合加工各劑型的顆粒的抗吸濕性，因而在第10天取樣后，①吸濕增重5%以下、②物料外觀沒有潮解，則認為有一定的抗吸潮性；再繼續(xù)觀察5天看吸潮趨勢或是否潮解。按吸潮增重=Xn — X0公式計算樣品吸濕率。
(Xn :表示物料在規(guī)定的溫度濕度條件下放置規(guī)定天數(shù)后取樣檢測的干燥失重，單位％ ;X0 :表示符合加工規(guī)定制劑前的顆粒在放入規(guī)定的溫度濕度密閉容器前取樣檢測的干燥失重，單位％)
恒濕條件得到=KNO3飽和溶液(相対濕度92. 5%, 25°C)放置于干燥器下部。干燥失重測定法按2010年版《中國藥典》附錄IX G進行取供試品，混合均勻，取約lg，置與供試品相同條件下干燥至恒重的扁形稱量瓶中，精密稱定，在105°C干燥至恒重，由減失的重量和取樣量之差的百分率計算干燥失重。
權利要求
1.ー種不易吸濕、加工性好且利于吸收的無糖型三七總皂苷藥物組合物，其特征在于所述組方中包括質量百分數(shù)1 40%的三七總皂苷，60 90%的甘露醇、O. (To. 6%的矯味劑和余量的醫(yī)學上可以接受的成型劑。
2.根據(jù)權利要求I所述的不易吸濕、加工性好且利于吸收的無糖型三七總皂苷藥物組合物，其特征在于所述組方中包括質量百分數(shù)2 8%的三七總皂苷，75 85%的甘露醇，O.05、. 5%的矯味劑和余量的醫(yī)學上可以接受的成型劑。
3.根據(jù)權利要求I所述的不易吸濕、加工性好且利于吸收的無糖型三七總皂苷藥物組合物，其特征在于所述組方中包括質量百分數(shù)3飛％的三七總皂苷，7(Γ80%的甘露醇，O.Γ0. 3%的矯味劑和余量的醫(yī)學上可以接受的成型劑。
4.根據(jù)權利要求廣3所述的不易吸濕、加工性好且利于吸收的無糖型三七總皂苷藥物組合物，其特征在于所述的成型劑為糊精。
5.ー種制備權利要求廣4任意一項所述的不易吸濕、加工性好且利于吸收的無糖型三七總皂苷藥物組合物的方法，其特征在于包括物料混配、軟料制備、粒料制備、干燥成型エ序，具體包括A、物料混配按組方質量配比稱取三七總皂苷、甘露醇、矯味劑和成型劑，置于混合機中攪拌均勻；B、軟料制備邊攪拌邊噴灑組分總量8-20%的潤濕劑制成軟料；C、粒料制備將軟料過1(Γ20目篩制成粗粒料；D、干燥成型將粗粒料在不高于70°C溫度環(huán)境下干燥至含水率低于I.8-8. 5 %，制得目的藥物組合物。
6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述潤濕劑為2(Γ60%こ醇溶液。
7.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述潤濕劑為25 30%こ醇溶液。
8.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述Bエ序的攪拌時間為25 40min。
9.ー種根據(jù)權利要求廣4任意一項所述不易吸濕、加工性好且利于吸收的無糖型三七總皂苷藥物組合物的制劑，其特征在于所述藥物組合物加入醫(yī)學上可以接受的輔料，直接壓片制得片劑；加入醫(yī)學上可以接受的輔料，并經(jīng)制粒、干燥后，經(jīng)10目 80目篩整形后，制得無糖型顆粒劑；或將顆粒按規(guī)格填充至膠囊殼內(nèi)，制得膠囊劑。
10.一種權利要求f 4任意一項所述的不易吸濕、加工性好且利于吸收的無糖型三七總皂苷藥物組合物在制備治療心血管疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種不易吸濕、加工性好且利于吸收的無糖型三七總皂苷藥物組合物、制備方法與應用。所述其特征在于所述組方中包括質量百分數(shù)1~40%的三七總皂苷，60~90%的甘露醇、0.0~0.6%的矯味劑和余量的醫(yī)學上可以接受的成型劑。所述制備方法包括物料混配、軟料制備、粒料制備、干燥成型工藝，即按組方配比置于混合機中攪拌均勻；邊攪拌邊噴灑組分總量8-20%的濃度為20~80%潤濕劑制成軟料；將軟料過10~20目篩，并在不高于70℃溫度環(huán)境下干燥至含水率低于1.8-8.5%，可制備成顆粒劑、片劑或膠囊劑。本發(fā)明藥物組合物具有活血祛瘀，通脈活絡，抑制血小板聚集和增加腦血流量的功效，可適用于忌糖患者服用；本發(fā)明抗吸濕性優(yōu)異，工藝加工性和穩(wěn)定性好，有利尿作用，易于吸收，口感舒適。
文檔編號A61P9/10GK102824389SQ20121034029
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月14日 優(yōu)先權日2012年9月14日
發(fā)明者李東芬, 潘文瓊, 農(nóng)智麟, 蔣次清 申請人:昆明制藥集團金泰得藥業(yè)股份有限公司