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含有環(huán)氧化酶-2抑制劑的止痛和抗炎藥物的制作方法

發(fā)布時(shí)間:2025-04-07

專利名稱:含有環(huán)氧化酶-2抑制劑的止痛和抗炎藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用于減輕疼痛和/或炎癥的組合物,它見效快并且作用持久。更具體說,本發(fā)明涉及一種組合物,它基本上由環(huán)氧化酶-2抑制劑(又稱作環(huán)氧化酶II,COX-2或COXII抑制劑)和選自下組的第二種鎮(zhèn)痛藥組合物NSAIDS(非甾族,抗炎藥物),醋氨酚和它們的混合物形成的組合物。本發(fā)明還涉及通過施用這種組合物以減輕疼痛和炎癥的方法。
背景技術(shù)
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過抑制前列腺素G/H合成酶,也被稱作環(huán)氧化酶來發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱活性(另外還抑制激素誘導(dǎo)的子宮收縮和某些種類癌癥的生長(zhǎng))的化合物。最初,僅知道一種形式的環(huán)氧化酶,這對(duì)應(yīng)于環(huán)氧化酶-1或組成酶,如最初在牛精囊內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一樣。這種酶已經(jīng)從包括綿羊、小鼠和人的各種來源中被復(fù)制、排序和表征。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)前列腺素既具有生理活性也在一些病理過程中起作用。環(huán)氧化酶-1影響內(nèi)源性前列腺素的基礎(chǔ)釋放,并對(duì)它們的生理功能如維持胃腸整體性和腎血流起重要作用。非甾體類抗炎藥(NSAIDS)已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可抑制環(huán)氧化酶-1酶,從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱特性。
NSAIDS發(fā)揮極佳的抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱特性并具有見效快的其他優(yōu)點(diǎn)外,還有胃腸毒性,和/或腎臟副作用。
最近,對(duì)于環(huán)氧化酶的第二種誘導(dǎo)型基因,又稱為環(huán)氧化酶-2的基因已經(jīng)在小雞、海洋生物和人源中復(fù)制、排序和表征。這種被稱為環(huán)氧化酶-2的基因可用很多藥劑包括分裂素、內(nèi)毒素、激素、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子很迅速并容易地誘導(dǎo)。與環(huán)氧化酶-1相反,環(huán)氧化酶-2主要對(duì)前列腺素的病理作用負(fù)責(zé),其中通常響應(yīng)諸如抗炎藥、激素、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子而迅速發(fā)生酶的誘導(dǎo)。因此,環(huán)氧化酶-2的選擇性抑制劑具有與通過使用NSAIDS對(duì)環(huán)氧化酶-1的抑制所獲得的相似的抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱特性。
已知許多環(huán)氧化酶-2抑制劑。例如在美國(guó)專利號(hào)5,393,790;5,409,944;5,418,254;5,420,343;5,436,265;5,474,995;5,476,944;5,486,534;5,510,368;5,521,213;5,536,752;5,547,975;5,550,142;5,552,422;5,565,482;5,576,339;5,580,985;5,585,504;5,593,994和5,596,008中公開的那些。
在環(huán)氧化酶-2抑制劑具有類似于NSAIDS的抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱活性時(shí),環(huán)氧化酶-2抑制基還顯示具有減小在施用NSAIDS時(shí)可能發(fā)生的誘導(dǎo)某些基于機(jī)理的副作用的趨勢(shì)。具體地說,環(huán)氧化酶-2抑制劑顯示具有降低的胃腸毒性和腎臟副作用,對(duì)出血時(shí)間影響的降低和可能減小的誘導(dǎo)阿斯匹林敏感的哮喘患者的哮喘發(fā)作。
然而,當(dāng)環(huán)氧化酶-2抑制劑具有涉及副作用減小的潛在優(yōu)勢(shì)時(shí),相對(duì)于環(huán)氧化酶-1抑制劑,例如NSAIDS或醋氨酚它的作用發(fā)揮的相對(duì)較慢。因此,使用它作為鎮(zhèn)痛的病人會(huì)感覺到它在提供所需的鎮(zhèn)痛作用時(shí)見效時(shí)間不是太令人滿意。
這里要求保護(hù)的組合物具有比環(huán)氧化酶-2抑制劑單獨(dú)使用時(shí)更快的鎮(zhèn)痛作用時(shí)間。所要求保護(hù)的化合物還進(jìn)一步減少了環(huán)氧化酶-1抑制劑給藥的劑量,從而降低了潛在的胃腸道毒性的風(fēng)險(xiǎn)。這種組合物還進(jìn)一步提供了長(zhǎng)效作用,諸如“一天一次劑量”,同時(shí)還保持了使用環(huán)氧化酶-1抑制劑時(shí)鎮(zhèn)痛作用快的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明還一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于,所保護(hù)的組合物的組合對(duì)于環(huán)氧化酶-1抑制劑(并因此被稱為要求保護(hù)的組合物)的發(fā)作時(shí)間比單獨(dú)使用的任一成分的發(fā)作時(shí)間減短的協(xié)同作用,換句話說,環(huán)氧化酶-2抑制劑的存在出人意料縮短了環(huán)氧化酶-1抑制劑成分(例如NSAID)的見效時(shí)間。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明,提供一種用于減輕疼痛和/或炎癥的組合物,它主要含有(a)至少一種環(huán)氧化酶-2抑制劑和(b)至少一種選自以下的化合物NSAIDs、醋氨酚和它們的混合物。
另外,本發(fā)明還提供一種減輕疼痛和/或炎癥的方法,它包括給有疼痛癥狀的哺乳類施用以下組合物,該組合物包括(a)至少一種環(huán)氧化酶-2抑制劑和(b)至少一種選自以下的化合物NSAIDs、醋氨酚和它們的混合物。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)描述因此,本發(fā)明要求的方法和治療用的組合物可用于治療各種疼痛。這里所用的術(shù)語“疼痛減輕”意思是指“抑制疼痛”和“阻止疼痛”,即當(dāng)施用本發(fā)明時(shí)對(duì)于存在的疼痛表現(xiàn)出抑制或阻止,否則在出現(xiàn)引起疼痛的事件時(shí)立即就會(huì)發(fā)生疼痛。迄今為止任何用于減輕疼痛的環(huán)氧化酶-2抑制劑皆可用于本發(fā)明。
本發(fā)明方法和組合物中所用的環(huán)氧化酶-1抑制劑和/或環(huán)氧化酶-2抑制劑的所謂“引起痛覺卻失的量”是指當(dāng)施用這一量時(shí)引起明顯的痛覺卻失效果。
可用于本發(fā)明實(shí)踐中的特定環(huán)氧化酶-2抑制劑是指那些具有至少12小時(shí)作用時(shí)間的化合物。這些包括瑟來考昔勃(celecoxib)、羅非考昔勃(rofecoxib)、美洛昔康和尼美舒利。特別優(yōu)選的是瑟來考昔勃和羅非考昔勃。
瑟來考昔勃是4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺,目前由G.D.Searle & Co.生產(chǎn)。商標(biāo)名為Celebrex。羅非考昔勃是4-[4-(甲磺?;?苯基]-3-苯基-2(5H)呋喃,目前由Merck & Co.Inc.生產(chǎn)。商標(biāo)名為Vioxx。美洛昔康是4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2-H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。在美國(guó)專利U.S.4233299中描述了它的生產(chǎn),該文獻(xiàn)全文并入此作為參考。它在美國(guó)以商標(biāo)名Mobic被批準(zhǔn)上市。尼美舒利是N-(44-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺。美國(guó)專利U.S.3,840,597中描述了它的生產(chǎn)。其全文收編于此作為參考。
關(guān)于環(huán)氧化酶-1抑制劑成分,所用的減輕疼痛的NSAIDs、醋氨酚或它們的混合物中的任意一種都可以使用。用于本發(fā)明方法和組合物中的NSAIDs可以選自下列種類(1) 丙酸衍生物;(2) 醋酸衍生物;(3) 滅酸衍生物;(4) 聯(lián)苯羧酸衍生物;和(5) 昔康類(oxicams)。
用于這里的丙酸衍生物包括但不限于布洛芬、甲氧萘丙酸、氟比洛爾、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。這里定義的丙酸衍生物是具有游離-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基團(tuán)(任選地可以是可藥用鹽形式,例如-CH(CH3)COONa+或-CH2CH2COONa+)的衍生物,典型的是直接或經(jīng)一個(gè)羰基官能團(tuán)連接到環(huán)系上,優(yōu)選是連接到芳香環(huán)系上的衍生物。具有類似的鎮(zhèn)痛和抗炎特性的結(jié)構(gòu)相關(guān)的丙酸衍生物也包括在這一組中。丙酸組中當(dāng)前優(yōu)選的成員包括布洛芬、甲氧萘丙酸、氟比洛爾、非諾洛芬、酮洛芬和芬布芬。包括在丙酸衍生物的描述中的是如U.S.4,851,444中描述的諸如S+布洛芬的分離的異構(gòu)體形式,其全文收編于此用于參考。還包括在本發(fā)明范圍中的是其可藥用鹽,例如,萘普生鈉。
本發(fā)明所用的醋酸衍生物包括但不限于消炎痛、托美丁、二氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、布芬酸、伊索克酸、呋羅芬酸、硫平酸、齊多美辛、acetmitacin、芬替酸、環(huán)氯茚酸和oxipinac。這里定義的醋酸衍生物是具有游離的-CH2COOH基團(tuán)(任選的可以是其可藥用鹽形式,例如-CH2COONa+),典型的是直接連接到環(huán)系上,優(yōu)選是芳香環(huán)或雜芳環(huán)系上的衍生物。具有類似鎮(zhèn)痛和抗炎特性的結(jié)構(gòu)與醋酸相關(guān)的衍生物也包括在該組中。
本發(fā)明所用的滅酸衍生物包括但不限于甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟滅酸和托芬那酸。具有類似鎮(zhèn)痛和抗炎特性的結(jié)構(gòu)與滅酸衍生物相關(guān)的也包括在該組中。這里定義的滅酸衍生物可包括-COOH側(cè)基或其可藥用鹽,例如以-COON+基的形式。
這里所用的聯(lián)苯羧酸衍射物包括但不限于氟苯柳和二氟苯水楊酸。具有類似鎮(zhèn)痛和抗炎特性的結(jié)構(gòu)與聯(lián)苯羧酸衍生物相關(guān)的衍生物也包括在該組中。這里定義的滅酸衍生物可包括-COOH側(cè)基或其可藥用鹽,例如以-COONa+基的形式。
這里所用的昔康類包括但不限于吡羅昔康、舒多昔康、替諾昔康和伊索昔康。具有類似鎮(zhèn)痛和抗炎特性的結(jié)構(gòu)與昔康衍生物相關(guān)的衍生物也包括在該組中。
醋氨酚是4’-羥基乙酰苯胺。在市場(chǎng)上廣泛使用,包括McNeil生產(chǎn)的商標(biāo)名為Tylenol的藥劑。
特別優(yōu)選的是布洛芬、S+布洛芬、酮洛芬、甲氧萘丙酸和醋氨酚。
關(guān)于劑量水平,環(huán)氧化酶-2抑制劑存在的量必須是痛覺卻失誘導(dǎo)量和/或疼痛減輕量。在優(yōu)選的環(huán)氧化酶-2抑制劑中,瑟來考昔勃在權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物中存在的量在約25到約200毫克范圍,優(yōu)選其存在的量在約100到約200毫克范圍。羅非考昔勃在權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物中存在的量在約12.5到約50毫克范圍,優(yōu)選其存在的量在約25到約50毫克范圍。尼美舒利在權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物中存在的量在約50到約300毫克范圍,優(yōu)選其存在的量在約100到約200毫克范圍,最優(yōu)選其存在的量在約200毫克左右。美洛昔康在權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物中存在的量在約3到約15毫克范圍,優(yōu)選其存在的量在約10到約15毫克范圍,最優(yōu)選其存在的量為15毫克左右。
關(guān)于所要求保護(hù)的組合物中存在的環(huán)氧化酶-1抑制劑的劑量水平,它也必須是痛覺卻失誘導(dǎo)量和/或疼痛減輕量。在用于本發(fā)明實(shí)踐中的環(huán)氧化酶-1抑制劑中,包括被提到的優(yōu)選的那些中,布洛芬在權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物中存在的量在約50到約400毫克范圍,優(yōu)選其存在的量在約200到約400毫克范圍,最優(yōu)選其存在的量為400毫克左右。酮洛芬在權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物中存在的量在約6.5到約25毫克范圍,優(yōu)選其存在的量在約12.5到約25毫克范圍,最優(yōu)選其存在的量為25毫克左右。氟比洛爾在權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物中存在的量在約12.5到約50毫克范圍,優(yōu)選其存在的量在約25到約50毫克范圍,最優(yōu)選其存在的量在約50毫克左右。非諾洛芬在權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物中存在的量在約50到約100毫克范圍,優(yōu)選其存在的量在約100到約200毫克范圍,最優(yōu)選其存在的量為200毫克左右。依托度酸在權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物中存在的量在約100到約400毫克范圍,優(yōu)選其存在的量在約200到約400毫克范圍,最優(yōu)選其存在的量為400毫克左右。甲氧萘丙酸鈉在權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物中存在的量在約110到約440毫克范圍,優(yōu)選其存在的量在約200到約440毫克范圍,最優(yōu)選其存在的量為220毫克左右。噁丙秦在權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物中存在的量在約100到約1200毫克范圍,優(yōu)選其存在的量在約300到約900毫克范圍,最優(yōu)選其存在的量為600毫克左右。吡羅昔康在權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物中存在的量在約2.5到約40毫克范圍,優(yōu)選其存在的量在約10到約40毫克范圍,最優(yōu)選其存在的量為20毫克左右。二氯芬酸在權(quán)利要求所要求保護(hù)的化合物中存在的量在約12.5到約75毫克范圍,優(yōu)選其存在的量在約25到約75毫克范圍,最優(yōu)選其存在的量為50毫克左右。
如果組合物中使用醋氨酚作為環(huán)氧化酶-1抑制劑,則它在要求保護(hù)的組合物中存在的量在約200到約1000范圍,優(yōu)選它存在的量在約500到約1000毫克范圍,最優(yōu)選它存在的量約為1000毫克。
當(dāng)環(huán)氧化酶-2抑制劑和環(huán)氧化酶-1抑制劑不需要在單一片劑或其它劑型中施用時(shí),它們必須同時(shí)給病人施用各有效量。當(dāng)在本發(fā)明的范圍內(nèi)以分別施用要求保護(hù)的組合物的成分時(shí),為了方便起見,優(yōu)選它們作為單一治療組合物共同施用??紤]了所有施用方式,例如,口服、直腸內(nèi)、鼻內(nèi)、舌下、局部,或靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)或皮下注射。制劑可以是任何適宜的、方便施用的分散劑量單位,并可以用制藥領(lǐng)域中任何已知的方法制備。
要求保護(hù)的組合物按照已知的和實(shí)踐中確立的方法用一種或多種可藥用成分配制。因此,該組合物可以配制成液體、粉劑、懸浮液或酏劑。用于口服的制劑可以是片劑、液體凝膠(R.P.Scherer的Tm)或硬膠囊,其中藥物活性成分與惰性固體稀釋劑,例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合,或者是軟明膠膠囊,其中藥物活性成分與水或易混合的溶劑,例如丙二醇、PEG’s和乙醇,或油性介質(zhì),例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
對(duì)于口腔中局部施用的制劑,藥物組合物可以配制成頰內(nèi)或舌下含片、滴劑或按常規(guī)的方式配制。
對(duì)于將局部施用到表皮的本發(fā)明的組合物可以配制成霜?jiǎng)?、凝膠、膏劑、噴霧劑或洗液,或透皮貼劑。這種組合物可以例如用水性或油性基質(zhì),另加入適當(dāng)?shù)脑龀韯?、膠凝劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑和/或著色劑來配制。
本發(fā)明的組合物可以配制成用于胃腸外施用的制劑,例如注射劑,通常用于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射;例如靜脈推注或連續(xù)靜脈滴注。用于注射的制劑可以為單位劑型,例如于安瓿或者于多劑量容器內(nèi),其中加入防腐劑。該組合物可以為諸如在油性或水性載體中的懸浮劑、溶液或乳液形式,可以含有配制劑例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?;蛘?,活性成分可以為粉末形式,在臨用前用適當(dāng)?shù)妮d體,例如滅菌無熱原的水配制。
本發(fā)明的組合物還可以配制成直腸內(nèi)施用的諸如栓劑或儲(chǔ)留灌腸劑例如,含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)例如可可油或其它甘油酯。
水性懸浮液可包括可藥用賦形劑,諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠這些懸浮劑;分散劑或加濕劑,如天然的磷脂,例如卵磷脂、烯基氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物、例如聚氧乙烯硬脂酸鹽或環(huán)氧乙烷和長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物,例如十七烷基乙烯氧基鯨蠟醇(ethylene-oxycetanol),或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇的部分脂的衍生物的縮合產(chǎn)物,例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇,或環(huán)氧乙烷與從脂肪酸和己糖醇酐衍和衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物,如聚氧乙烯脫水山梨糖醇含油酸基化合物。水性懸浮劑還可包括一種或多種防腐劑,例如乙基-或-正丙基-對(duì)-羥基苯甲酸脂,一種或多種著色劑,一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑、如蔗糖、糖精或環(huán)己氨磺酸鈉或環(huán)己氨基磺酸鈣。
下面的實(shí)施例用于說明要求保護(hù)的本發(fā)明的各種實(shí)施方式,而不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例實(shí)施例1進(jìn)行了一種醋酸誘導(dǎo)的痛苦實(shí)驗(yàn)(如在Porreca F.,H.I.MosbergJ.R.Omnaas,T.F.Burks和A.Cowan in Supraspinal and spinalpotency of selective opioid agonists in the mouse writhing test(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)240890-894,1987))的改進(jìn)實(shí)驗(yàn)。所述小鼠痛苦模型通常用于研究鎮(zhèn)痛效力和與藥物聯(lián)合增強(qiáng)的協(xié)同作用中。
重量在25-30克的雄性Swiss小鼠從Ace實(shí)驗(yàn)室獲得。它們被單獨(dú)放于矩形觀察箱內(nèi)并讓其適應(yīng)至少一個(gè)小時(shí)。準(zhǔn)備1%Tween80%水的安慰劑。
每組各8-10只小鼠分別經(jīng)胃管口服待測(cè)試劑或安慰劑(以0.25ml/25g體重的量)。接受安慰劑的組作為對(duì)照組。在20,30,40或60分鐘后,每只小鼠非腸道注射0.6%的醋酸溶液(0.25ml/g體重)。
再過5分鐘后,在十分鐘期限內(nèi)計(jì)數(shù)呈現(xiàn)腹部疼痛癥狀的每只小鼠的數(shù)。然后用對(duì)照(安慰劑)組將10分鐘內(nèi)表現(xiàn)痛苦的小鼠的數(shù)目標(biāo)準(zhǔn)化成平均數(shù)。痛苦的百分抑制率表示為(對(duì)照組的平均痛苦小鼠數(shù))-(小鼠的痛苦數(shù))*100/(對(duì)照組的平均痛苦小鼠數(shù))結(jié)果在30分鐘內(nèi)進(jìn)行了一個(gè)預(yù)試驗(yàn),以分別建立布洛芬(從SigmaChemical獲得)和瑟來考昔勃(由G.D.Searle & Co.生產(chǎn),于200毫克膠囊內(nèi),商品名Celebrex)的抗疼痛劑量-反應(yīng)曲線。結(jié)果顯示于下表1。獲得了布洛芬的口服29.07mg/kg(17.57-40.58)的A50值(置信區(qū)間95%)。瑟來考昔勃的相應(yīng)值>80mg/kg。
表1化合物 劑量(mg/kg)抑制百分率%均數(shù)+s.e.m.
布洛芬 20 38.7±11.240 59.4±9.5880 74.0±4.68Celebrex 20 7.5±3.3840 21.7±4.1780 28.3±8.34為了研究聯(lián)合服用化合物的效果,一組小鼠(n=8-10)接受29mg/kg布洛芬,之后立即服用基本上無活性劑量的瑟來考昔勃(20mg/kg)。第二組小鼠(n=8-10)接受29mg/kg布洛芬之后立即服用安慰劑。在服藥后+20、+40或+60分鐘后給動(dòng)物腹膜內(nèi)注射0.6%醋酸(0.25ml/25mg體重)以進(jìn)行痛苦實(shí)驗(yàn)。獲得的數(shù)據(jù)顯示在表2。
表2化合物 時(shí)間(分鐘)抑制百分率%均數(shù)+s.e.m.
布洛芬+安慰劑 20 36.4±3.2布洛芬+瑟來考昔勃 20 63.2±8.7布洛芬+安慰劑 40 14.1±6.2布洛芬+瑟來考昔勃 40 52.7±9.6布洛芬+安慰劑 60 27.3±8.2布洛芬+瑟來考昔勃 60 63.6±9.2從表1和2的數(shù)據(jù)顯然可以看出即使只有基本上無活性量的瑟來考昔勃存在,也能夠通過見效快和作用持久兩方面增強(qiáng)布洛芬的作用。
實(shí)施例2根據(jù)一般片劑制備方法制備下列配方的片劑配方I成分 mg/片 %w/w布洛芬 20038.6瑟來考昔勃 10019.3預(yù)凝膠化淀粉 75 14.5微晶纖維素 60 11.6含水乳糖 50 9.7交聯(lián)羥甲纖維素鈉 20 3.9二氧化硅膠體 5 1.0十二烷基硫酸鈉 3 0.6硬脂酸 5 1.0配方II成分 mg/片 %w/w酮洛芬 12.5 4.8瑟來考昔勃 10038.5預(yù)凝膠化淀粉 40 15.4微晶纖維素 50 19.3含水乳糖 40 15.4交聯(lián)羥甲纖維素鈉 10 3.9二氧化硅膠體 2.51.0十二烷基硫酸鈉 2 0.8硬脂酸 2.61.0配方III
成分 mg/片%w/w布洛芬200 52.2refocoxib 25 3.3預(yù)凝膠化淀粉 60 15.6微晶纖維素60 15.6含水乳糖 25 6.5交聯(lián)羥甲纖維素鈉 15 3.9二氧化硅膠體 41.0十二烷基硫酸鈉30.8硬脂酸41.0配方IV成分 mg/片%w/w酮洛芬12.5 6.0refocoxib 25 6.0預(yù)凝膠化淀粉 30 14.4微晶纖維素100 48含水乳糖 40 19.2交聯(lián)羥甲纖維素鈉 83.2二氧化硅膠體 21.0十二烷基硫酸鈉1.5 0.7硬脂酸21.0
權(quán)利要求
1.一種組合物,基本上由(a)至少一種環(huán)氧化酶-2抑制劑,和(b)至少一種選自NSAIDs、醋氨酚及其混合物的一種化合物組成。
2.權(quán)利要求1的組合物,其中所述環(huán)氧化酶-2抑制劑選自瑟來考昔勃、美洛昔康、尼美舒利和羅非考昔勃,及其混合物,并且成分(b)是NSAIDs。
3.權(quán)利要求2的組合物,其中NSAIDs選自布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛爾、甲氧萘丙酸鈉(paroxen sodium)、噁丙秦、吡羅昔康及其混合物。
4.權(quán)利要求1的組合物,其中所述環(huán)氧化酶-2抑制劑是瑟來考昔勃,并且成分(b)是布洛芬。
5.權(quán)利要求4的組合物,其中瑟來考昔勃存在的量約為25-200毫克范圍,布洛芬存在的量約為50-800毫克范圍。
6.權(quán)利要求4的組合物,其中瑟來考昔勃存在的量約為100-200毫克范圍,布洛芬存在的量約為200-400毫克范圍。
7.權(quán)利要求4的組合物,其中瑟來考昔勃存在的量約為200毫克,布洛芬存在的量約為400毫克。
8.權(quán)利要求1的組合物,其中環(huán)氧化酶-2抑制劑是羅非考昔勃,并且成分(b)是布洛芬。
9.權(quán)利要求8的組合物,其中羅非考昔勃存在的量約為12.5-50毫克范圍,布洛芬存在的量約為50-800毫克范圍。
10.權(quán)利要求8的組合物,其中羅非考昔勃存在的量約為25-50毫克范圍,布洛芬存在的量約為200-400毫克范圍。
11.權(quán)利要求8的組合物,其中羅非考昔勃存在的量約為50毫克,布洛芬存在的量約為400毫克。
12.權(quán)利要求1的組合物,其中環(huán)氧化酶-2抑制劑是美洛昔康,并且成分(b)是布洛芬。
13.權(quán)利要求12的組合物,其中美洛昔康存在的量約為3-15毫克范圍,布洛芬存在的量約為50-800毫克范圍。
14.權(quán)利要求12的組合物,其中美洛昔康存在的量約為10-15毫克范圍,布洛芬存在的量約為200-400毫克范圍。
15.權(quán)利要求12的組合物,其中美洛昔康存在的量約為15毫克,布洛芬存在的量約為400毫克。
16.權(quán)利要求1的組合物,其中環(huán)氧化酶-2抑制劑是尼美舒利,并且成分(b)是布洛芬。
17.權(quán)利要求16的組合物,其中尼美舒利存在的量約為50-300毫克范圍,布洛芬存在的量約為50-800毫克范圍。
18.權(quán)利要求16的組合物,其中尼美舒利存在的量約為100-200毫克范圍,布洛芬存在的量約為200-400毫克范圍。
19.權(quán)利要求1的組合物,其中環(huán)氧化酶-2抑制劑選自瑟來考昔勃、美洛昔康、尼美舒利和羅非考昔勃,及其混合物,并且成分(b)是醋氨酚。
20.權(quán)利要求19的組合物,其中瑟來考昔勃存在的量約為25-200毫克范圍,醋氨酚存在的量約為200-1000毫克范圍。
21.權(quán)利要求19的組合物,其中瑟來考昔勃存在的量約為100-200毫克范圍,醋氨酚存在的量約為500-1000毫克范圍。
22.權(quán)利要求19的組合物,其中瑟來考昔勃存在的量約為200毫克,醋氨酚存在的量約為500-1000毫克范圍。
23.權(quán)利要求19的組合物,其中羅非考昔勃存在的量約為12.5-50毫克范圍,醋氨酚存在的量約為200-1000毫克范圍。
24.權(quán)利要求19的組合物,其中羅非考昔勃存在的量約為25-50毫克范圍,醋氨酚存在的量約為500-1000毫克范圍。
25.權(quán)利要求19的組合物,其中羅非考昔勃存在的量約為50毫克,醋氨酚存在的量約為1000毫克。
26.權(quán)利要求19的組合物,其中美洛昔康存在的量約為3-15毫克范圍,醋氨酚存在的量約為200-1000毫克范圍。
27.權(quán)利要求19的組合物,其中美洛昔康存在的量約為10-15毫克范圍,醋氨酚存在的量約為500-1000毫克范圍。
28.權(quán)利要求19的組合物,其中美洛昔康存在的量約為15毫克,醋氨酚存在的量約為1000毫克。
29.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物,其中尼美舒利存在的量為50-300毫克,并且醋氨酚存在的量為200-1000毫克。
30.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物,其中尼美舒利存在的量為100-200毫克,并且醋氨酚存在的量為500-1000毫克。
31.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物,其中尼美舒利存在的量為200毫克,并且醋氨酚存在的量為1000毫克。
32.一種緩解疼痛和/或炎癥的方法,包括給哺乳動(dòng)物施用一種組合物,其基本上由(a)至少一種環(huán)氧化酶-2抑制劑,和(b)至少一種選自NSAIDs、醋氨酚及其混合物的一種化合物。
33.權(quán)利要求32的方法,其中所述環(huán)氧化酶-2抑制劑選自瑟來考昔勃、美洛昔康、尼美舒利和羅非考昔勃,及其混合物,并且成分(b)是NSAIDs。
34.權(quán)利要求33的方法,其中NSAIDs選自布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛爾、甲氧萘丙酸鈉、噁丙秦、吡羅昔康及其混合物。
35.權(quán)利要求33的方法,其中所述環(huán)氧化酶-2抑制劑是瑟來考昔勃,并且成分(b)是布洛芬。
36.權(quán)利要求33的方法,其中瑟來考昔勃存在的量約為25-200毫克范圍,布洛芬存在的量約為50-800毫克范圍。
37.權(quán)利要求33的方法,其中瑟來考昔勃存在的量約為100-200毫克范圍,布洛芬存在的量約為200-400毫克范圍。
38.權(quán)利要求35的方法,其中瑟來考昔勃存在的量約為200毫克范圍,布洛芬存在的量約為400毫克范圍。
39.權(quán)利要求33的方法,其中環(huán)氧化酶-2抑制劑是羅非考昔勃,并且成分(b)是布洛芬。
40.權(quán)利要求33的方法,其中羅非考昔勃存在的量約為12.5-50毫克范圍,布洛芬存在的量約為50-800毫克范圍。
41.權(quán)利要求33的方法,其中羅非考昔勃存在的量約為25-50毫克范圍,布洛芬存在的量約為200-400毫克范圍。
42.權(quán)利要求33的方法,其中羅非考昔勃存在的量約為50毫克范圍,布洛芬存在的量約為400毫克范圍。
43.權(quán)利要求33的方法,其中環(huán)氧化酶-2抑制劑是美洛昔康,并且成分(b)是布洛芬。
44.權(quán)利要求43的方法,其中美洛昔康存在的量約為3-15毫克范圍,布洛芬存在的量約為50-800毫克范圍。
45.權(quán)利要求43的方法,其中美洛昔康存在的量約為10-15毫克范圍,布洛芬存在的量約為200-400毫克范圍。
46.權(quán)利要求43的方法,其中美洛昔康存在的量約為15毫克,布洛芬存在的量約為400毫克。
47.權(quán)利要求33的方法,其中環(huán)氧化酶-2抑制劑是尼美舒利,并且成分(b)是布洛芬。
48.權(quán)利要求47的方法,其中尼美舒利存在的量約為50-300毫克范圍,布洛芬存在的量約為50-800毫克范圍。
49.權(quán)利要求47的方法,其中尼美舒利存在的量約為100-200毫克范圍,布洛芬存在的量約為200-400毫克范圍。
50.權(quán)利要求47的方法,其中尼美舒利存在的量約為200毫克,布洛芬存在的量約為400毫克。
51.權(quán)利要求33的方法,其中環(huán)氧化酶-2抑制劑選自瑟來考昔勃、美洛昔康、尼美舒利和羅非考昔勃,及其混合物,并且成分(b)是醋氨酚。
52.權(quán)利要求51的方法,其中瑟來考昔勃存在的量約為25-200毫克范圍,醋氨酚存在的量約為200-1000毫克范圍。
53.權(quán)利要求51的方法,其中瑟來考昔勃存在的量約為100-200毫克范圍,醋氨酚存在的量約為500-1000毫克范圍。
54.權(quán)利要求51的方法,其中瑟來考昔勃存在的量約為200毫克,醋氨酚存在的量約為1000毫克。
55.權(quán)利要求51的方法,其中羅非考昔勃存在的量約為12.5-50毫克范圍,醋氨酚存在的量約為200-1000毫克范圍。
56.權(quán)利要求51的方法,其中羅非考昔勃存在的量約為25-50毫克范圍,醋氨酚存在的量約為500-1000毫克范圍。
57.權(quán)利要求51的方法,其中羅非考昔勃存在的量約為50毫克,醋氨酚存在的量約為1000毫克。
58.權(quán)利要求52的方法,其中美洛昔康存在的量約為3-15毫克范圍,醋氨酚存在的量約為200-1000毫克范圍。
59.權(quán)利要求51的方法,其中美洛昔康存在的量約為10-15毫克范圍,醋氨酚存在的量約為500-1000毫克范圍。
60.權(quán)利要求51的方法,其中美洛昔康存在的量約為15毫克,醋氨酚存在的量約為1000毫克。
61.根據(jù)權(quán)利要求51的方法,其中尼美舒利存在的量為50-300毫克,并且醋氨酚存在的量為200-1000毫克。
62.根據(jù)權(quán)利要求51的方法,其中尼美舒利存在的量為100-200毫克,并且醋氨酚存在的量為500-1000毫克。
63.根據(jù)權(quán)利要求51的方法,其中尼美舒利存在的量為200毫克,并且醋氨酚存在的量為1000毫克。
64.一種用于增強(qiáng)選自下組的鎮(zhèn)痛化合物的方法,包括在施用該化合物的同時(shí)還施用至少一種環(huán)氧化酶-2抑制劑,所述化合物選自NSAIDs、醋氨酚及其混合物。
65.權(quán)利要求64的方法,其中所述環(huán)氧化酶-2抑制劑選自瑟來考昔勃、美洛昔康、尼美舒利和羅非考昔勃,及其混合物,并且成分(b)是NSAIDs。
66.權(quán)利要求65的方法,其中NSAIDs選自布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛爾、甲氧萘丙酸鈉、噁丙秦、吡羅昔康及其混合物。
67.權(quán)利要求65的方法,其中所述環(huán)氧化酶-2抑制劑是瑟來考昔勃,并且成分(b)是布洛芬。
68.權(quán)利要求65的方法,其中環(huán)氧化酶-2抑制劑是羅非考昔勃,并且成分(b)是布洛芬。
69.權(quán)利要求64的方法,其中環(huán)氧化酶-2抑制劑是瑟來考昔勃,并且成分(b)是醋氨酚。
70.權(quán)利要求64的方法,其中環(huán)氧化酶-2抑制劑是羅非考昔勃,并且成分(b)是醋氨酚。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)痛組合物,它基本上包括環(huán)氧化酶-2抑制劑和選自非甾體類抗炎藥,醋氨酚及其混合物。本發(fā)明還涉及通過將這種組合物施用給病人以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的方法。
文檔編號(hào)A61K31/167GK1443067SQ01813180
公開日2003年9月17日 申請(qǐng)日期2001年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月13日
發(fā)明者S·A·庫伯 申請(qǐng)人:Wyeth公司

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