專利名稱：白藜蘆醇在制備用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的組合物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及自身免疫性疾病的領(lǐng)域，具體而言涉及預(yù)防和/或治療哺乳動物系統(tǒng)性紅斑狼瘡的領(lǐng)域，更具體地本發(fā)明涉及白藜蘆醇在制備用于預(yù)防和/或治療哺乳動物系統(tǒng)性紅斑狼瘡的組合物中的用途。
背景技術(shù)：
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種累及全身多系統(tǒng)器官組織的自身免疫性疾病，血清中存在以抗核抗體、抗dsDNA抗體為代表的多種自身抗體，腎臟是最常受累的器官。SLE確切病因和發(fā)病機理尚不完全清楚，可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)(Tsokos GC, 2011 ；Rahman A 等人，2008 ；Sestak AL 等人，2007)。目前認(rèn)為(I) SLE發(fā)病和CD4+T細胞異?；罨碳細胞不斷產(chǎn)生自身抗體有關(guān)。血循環(huán)中抗原抗體復(fù)合物或腎臟原位形成的抗原抗體復(fù)合物沉積激活補體，引起細胞浸潤，凝血因子活化和炎癥介質(zhì)釋放，引起自身免疫性復(fù)合物性腎炎(III型免疫反應(yīng))。致病性抗體如抗紅細胞抗體、抗磷脂抗體、抗SSA抗體通過II型免疫反應(yīng)引起組織損傷。(2) SLE的發(fā)病還與NK細胞和Treg細胞功能異常有關(guān)。(3)細胞因子如IL-10、IL-6、IFN、BLyS, TNF,炎癥分子參與了 SLE的發(fā)生發(fā)展。(4)此外與細胞凋亡異常等有關(guān)(Munoz LE等人，2008)。目前治療SLE主要使用免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、嗎替考酚酯等；它們可以抑制免疫反應(yīng)的一個或多個環(huán)節(jié)，如糖皮質(zhì)激素能抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，抑制輔助性T細胞和B細胞，使抗體生成減少，抑制細胞因子如IL-2、IL-6.1NF-Y和TNF-α等基因表達；環(huán)磷酰胺能抑制殺傷淋巴細胞尤其是B細胞，抑制免疫反應(yīng)。上述免疫抑制劑的應(yīng)用使SLE患者的預(yù)后有了很大改觀，但是它們對機體免疫反應(yīng)的抑制缺乏選擇性和特異性，對正常和異常免疫反應(yīng)均有抑制作用，長期應(yīng)用除各自的毒性外，還可降低機體抵抗力誘發(fā)感染，有些還可抑制骨髓造血功能，影響生殖系統(tǒng)功能，增加腫瘤發(fā)生率。近年來人們對生物制劑治療SLE作了大量研究，抗CD20單抗已被用于治療SLE，但其價格昂貴，其遠期收益與風(fēng)險仍難以評價。目前仍有相當(dāng)部分SLE患者對目前藥物療效差，約5-20%患者最終進展為終末期腎功能衰竭。SLE的并發(fā)癥和長期治療引起的副作用是嚴(yán)重影響患者預(yù)后的重要因素。SLE患者腎功能不全、中樞神經(jīng)狼瘡、并發(fā)感染、心血管事件、早發(fā)性血管硬化成了目前棘手難題(Danila MI等人，2009)。SLE仍然嚴(yán)重危害著人類健康，因此開發(fā)對SLE預(yù)防更有效更安全的藥物甚為重要。白藜蘆醇(Resveratrol, Resv),化學(xué)名3，5，4_三輕基苯二烯(結(jié)構(gòu)式如下式),于
1940年首次從毛葉藜蘆的根部提取。它廣泛存在于植物和水果中，在紅葡萄皮中尤其豐富。
大量研究發(fā)現(xiàn)它是還具有抗氧化、抗炎和調(diào)節(jié)血脂的作用(Nakata R等人,2012)。例如，申請?zhí)枮?00610037290. 2的中國專利申請公開了白藜蘆醇在制備治療帕金森病藥物中的應(yīng)用，白藜蘆醇具有抑制脂質(zhì)過氧化及自由基清除作用，使氧自由基產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡中，從而延緩H)的病情進展。申請?zhí)枮?00810239145.1的中國專利申請公開了白藜蘆醇和柚皮素抑制轉(zhuǎn)化生長因子-BI水平升高，用于制備預(yù)防或治療糖尿病腎病藥物的應(yīng)用。有研究表明，白藜蘆醇可活化心血管系統(tǒng)內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶增加NO合成，表現(xiàn)松馳血管的作用。白藜蘆醇對肺動脈高壓具有抑制作用，其作用機理與NO有關(guān)。申請?zhí)枮?00610031480.3的中國專利申請公開了一種含有自藜蘆醇和白藜蘆醇苷的中藥組合物，其對減輕和控制高脂血癥及動脈硬化有很好的防治作用。此外，近年來人們對白藜蘆醇在免疫方面的作用諸如免疫細胞、自身免疫病動物模型作用進行了研究。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)為自身免疫性疾病。膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎是目前用于研究RA的常用模型。白藜蘆醇對膠原誘導(dǎo)DBAl鼠關(guān)節(jié)炎有預(yù)防和治療作用，可降低小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率，減輕關(guān)節(jié)軟骨的破壞，抑制Thl7和B細胞，降低血清抗 膠原蛋白抗體IgG2a和IgGl水平，降低11_17、INF- y , TNF-a、IL-13、IL-5等細胞因子(Xuzhu G 等人，2012)。多發(fā)性硬化是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，以腦白質(zhì)內(nèi)彌漫性髓鞘脫失和慢性炎性細胞浸潤為主要病理特征。實驗性自身免疫性腦脊髓炎是目前公認(rèn)的研究多發(fā)性硬化的動物模型。在誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生EAE過程中給小鼠注射白藜蘆醇可使小鼠病情減輕，其作用與IL-17+IL-10+T細胞和⑶4(-)IFN-y (+)細胞升高、巨噬細胞IL-6表達下調(diào)有關(guān)(Imler TJ Jr 等人，2009)。潰瘍性結(jié)腸炎是一種累及腸道的慢性非特特異性炎癥性疾病。免疫功能紊亂和促炎/抗炎因子失衡是其重要的發(fā)病機制。白藜蘆醇可使右旋葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎病情減輕(Singh UP等人，2010)。此外動物實驗證實白藜蘆醇能夠減輕由OVA誘發(fā)的支氣管哮喘，它具有抑制Th2的作用(Lee M等人，2009)。在肝移植動物實驗中給予白藜蘆醇干預(yù)可延長移植肝生存時間，減輕排斥反應(yīng)(Wu SL等人，2005)。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇在上述疾病或癥狀中的應(yīng)用，但是至今尚無有關(guān)白藜蘆醇對預(yù)防和/或治療SLE的研究。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了白藜蘆醇在制備用于預(yù)防和/或治療哺乳動物系統(tǒng)性紅斑狼瘡的組合物中的用途。在一些具體實施方式
中，預(yù)防和/或治療體現(xiàn)為避免和/或減少選自如下癥狀和/或指標(biāo)中的一種或幾種的發(fā)生和/或惡化紅斑、尿蛋白、腎小球免疫球蛋白沉積、腎臟病理、抗自身抗體。其中所述的腎小球免疫球蛋白沉積是指腎小球IgM沉積和/或腎小球IgG沉積。其中所述的腎臟病理選自腎小球體積增大、腎臟系膜細胞增生、腎臟上皮細胞增生、腎臟內(nèi)皮細胞增生、腎臟炎性細胞浸潤、腎小管水腫樣變性或腎小球毛細血管襻細胞增生中的一種或幾種。其中所述的抗自身抗體選自抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗單鏈DNA抗體或抗nRNP/Sm抗體中的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，所述的哺乳動物選自人類、小鼠、狗、兔、牛或猴；優(yōu)選人類、猴或小鼠；最優(yōu)選人類。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，用于預(yù)防和/或治療哺乳動物系統(tǒng)性紅斑狼瘡的組合物包含預(yù)防和/或治療有效量的白藜蘆醇，和/或藥學(xué)可接受的載體。 如此處所用“預(yù)防和/或治療有效量”是指針對給定的情況和施用方案提供預(yù)防和/或治療作用的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，這是一種經(jīng)計算，產(chǎn)生所需的預(yù)防和/或治療作用的活性物質(zhì)預(yù)先確定的量。針對本發(fā)明來說，“預(yù)防和/或治療有效量”是指能夠避免和/或減少選自如下癥狀和/或指標(biāo)中的一種或幾種的發(fā)生和/或惡化而預(yù)先確定的量紅斑、尿蛋白、腎小球免疫球蛋白沉積、腎臟病理、抗自身抗體。在用于制造用于本發(fā)明用途的組合物中，基于受試者特征(比如本領(lǐng)域熟知的年齡、性別、體重、并發(fā)癥、病史、遺傳因素、其它疾病等)通過普通醫(yī)療人員可以確定預(yù)防和/或治療有效量。并且，根據(jù)本領(lǐng)域的公知技術(shù)，普通技術(shù)人員可以從一種物種的預(yù)防和/或治療有效量推知另一物種的預(yù)防和/或治療有效量。例如，可采用下列方法進行人類與不同種類動物之間藥物劑量的換算已知A種動物每kg體重用藥量，欲估算B種動物每kg體重用藥劑量時，可查表I (表I所列值，各家報道略有出入)，找出折算系數(shù)(W)，再按下式計算B種動物的劑量(mg/kg) =WXA種動物的劑量(mg/kg)表1.動物與人體的每公斤體重劑量折算系數(shù)表
權(quán)利要求
1.白藜蘆醇在制備用于預(yù)防和/或治療哺乳動物系統(tǒng)性紅斑狼瘡的組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的用途，其中所述的預(yù)防和/或治療體現(xiàn)為避免和/或減少選自如下癥狀和/或指標(biāo)中的一種或幾種的發(fā)生和/或惡化紅斑、尿蛋白、腎小球免疫球蛋白沉積、腎臟病理、抗自身抗體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的用途，其中所述的腎小球免疫球蛋白沉積是指腎小球IgM沉積和/或腎小球IgG沉積。
4.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的用途，其中所述的腎臟病理選自腎小球體積增大、腎臟系膜細胞增生、腎臟上皮細胞增生、腎臟內(nèi)皮細胞增生、腎臟炎性細胞浸潤、腎小管水腫樣變性或腎小球毛細血管襻細胞增生中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的用途，其中所述的抗自身抗體選自抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗單鏈DNA抗體或抗nRNP/Sm抗體中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的用途，其中所述的哺乳動物選自人類、小鼠、狗、兔、?；蚝?；優(yōu)選人類、猴或小鼠；最優(yōu)選人類。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的用途，其中所述的組合物包含 預(yù)防和/或治療有效量的白藜蘆醇，和/或 藥學(xué)可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的用途，其中所述的藥學(xué)可接受的載體選自稀釋劑、緩沖液、賦形劑、防腐劑、抑菌劑、抗氧化劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、穩(wěn)定劑、矯味劑中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的用途，通過選自如下的方式向受試者提供靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)或口服；優(yōu)選靜脈內(nèi)或口服；最優(yōu)選口服。
10.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的用途，按照選自如下的頻率向受試者提供每日三次、每日兩次、每日一次、隔日一次、每周一次、每周兩次、兩周一次、每月一次；優(yōu)選每日三次、每日兩次、每日一次、隔日一次；最優(yōu)選每日一次。
全文摘要
本發(fā)明涉及白藜蘆醇在制備用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的組合物中的用途。本發(fā)明表明白藜蘆醇在動物模型中對系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有顯著的預(yù)防和/或治療作用，它可以減少紅斑發(fā)生，減輕尿蛋白，減輕腎小球毛細血管襻細胞增生和炎性細胞浸潤，減輕腎小球IgM、IgG沉積。
文檔編號A61P37/00GK103006627SQ201210505200
公開日2013年4月3日 申請日期2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月30日
發(fā)明者曾小峰, 王卓龍, 李夢濤, 羅小芳, 劉心娟, 高娜, 周爽, 徐東 申請人:曾小峰