專利名稱：Aii受體拮抗劑的新的藥物用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及1型血管緊張素II受體拮抗劑在預防和/或治療多器官功能衰竭(MOF)方面以及在制備對MOF有作用的藥物制劑方面的用途。
背景技術：
1型血管緊張素II受體拮抗劑是本領域已知的，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了它的新的藥物用途。尚無報道，或者說不知道有關對MOF有作用的這些化合物的藥物和/或治療性質。
本發(fā)明的1型血管緊張素II的通式I為
其中A
上述化合物可以是外消旋的或基本為純對映體形式；它們可以以中性形式或鹽的形式使用，優(yōu)選生理可接受的鹽如鈉、鉀、鈣或鎂鹽。使用時，上述化合物可以是可水解的酯形式。
其中A是I∶1基團的式I化合物命名為losartan，見EP253310。
其中A是I∶5基團的式I化合物命名為candesartan cilexetil，代號為TCV-116，見EP459136。
其中A是I∶9基團的式I化合物命名為irbesartan。
其中A是I∶13基團的式I化合物命名為candesartan，見EP459136。
出血和/或外傷誘發(fā)血管緊張素反應，使流經腸系膜器官的血流降低。如果嚴重，出血可導致循環(huán)性休克。該癥狀發(fā)生時，氧的轉運不足以維持組織的完整和功能。在腸系膜器官中循環(huán)性休克的表現(xiàn)有腸滲透屏障崩潰，使腸病原體通過腸粘膜并最終通過淋巴和血管擴散到全身部位中。伴發(fā)微生物易位的屏障功能不全，加上起初被破壞的全身循環(huán)，導致多種器官系統(tǒng)(如腎、心臟、肺、凝血)的功能衰竭。這樣的災難性后果的連續(xù)發(fā)生被稱為多器官功能衰竭(MOF)。
MOF的治療花費大，而必須在特護間長期治療。目前，在MOF治療方面，治療嘗試的目的僅在維持生命，如使用抗生素、血容量擴張及維持呼吸。但是，目前還沒有維持腸系膜血流和氧轉運的治療方法。
病情嚴重的患者中腸系膜血流的降低主要由腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化引起，其中血漿血管緊張素II(AII)濃度升高。使用阻斷AII形成的化合物(即血管緊張素轉化酶抑制劑，ACE-抑制劑)可以改善嚴重體克期間腸系膜的氧合作用。
然而，用ACE抑制劑來治療嚴重休克不利的是它們以非特異性酶抑制劑的形式起作用并導致幾種血管活性肽(如緩激肽、P物質、內源性阿片類化合物)的蓄積。此結果可能導致血壓調節(jié)不穩(wěn)定、過敏癥發(fā)病率升高及上呼吸道刺激增加。
因此，迫切需要另一種改良的方法來預防和/或治療多器官功能衰竭。
本

發(fā)明內容
意外地發(fā)現(xiàn)通式如下的已知化合物或其生理可接受的鹽和/或其立體異構體可有效地用于預防和/或治療多器官功能衰竭(MOF)。

其中A為



現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在病情嚴重的患者情況類似的條件下時，式I化合物對1型AII受體的藥物特異性阻斷對胃腸組織氧合作用產生令人驚奇的好作用。此外，在血漿AII濃度升高的情況下，這種對1型AII受體的特異性阻斷能加強胃腸道上部粘膜屏障功能。
本發(fā)明基于我們的驚人的發(fā)現(xiàn)，即使用特異性1型AII受體拮抗劑有利于預防和/或治療多器官功能衰竭。該拮抗劑對氧轉運的維持及胃腸道粘膜屏障的有利刺激有作用。
式I化合物可以中性形式或鹽的形式口服、直腸或非腸道給藥。動物靜脈途徑給藥已證實對內臟的氧合作用及屏障功能的作用，據信此作用是全身作用而不依賴于所用的給藥途徑，因此用其它途徑給藥如直腸或口服給藥時，也會起該作用。
式I化合物預防和/或治療多器官功能衰竭的劑量依具體情況而定，如疾病的嚴重性及患者的體格?？诜?、直腸及靜脈給藥的劑量范圍為每天1至500mg。
本發(fā)明優(yōu)選的方式是使用其中A為I∶1(Losartan.)或式I∶5(TCV-116)的式I化合物。
科學實驗按照Aneman等于1995年的描述的方法(Anesth.Analg.No 80，p135-142)在病情嚴重的患者情況類似的條件下進行動物實驗。用麻醉的、急性出血期(估計血容量的40％)的豬進行胃腸氧合作用的研究。在未處理的動物組(n＝6)中，出血40％后觀察到腸系膜氧合作用的明顯下降。在losartan處理的動物組(n＝5)中，出血40％后未觀察到腸系膜氧轉運的降低。
中和酸的能力是胃腸道屏障功能的重要內容，特別是對腸道上部，也同樣適用于下部。下列實驗在麻醉的大鼠十二指腸中進行。在未處理的動物(n＝6)中，AII靜脈給藥后中和巴比妥酸的能力降低。令人驚奇的是，用AII受體阻斷劑losartan預處理(n＝6)，此抑制逆轉，即對相同劑量的AII其酸中和能力提高。
藥物制劑可使用常規(guī)藥物制劑。藥物制劑優(yōu)選是注射液的形式，但也可使用其它種類的制劑，例如口服溶液劑或懸液劑、片劑或膠囊。其它給藥途徑為舌下片劑或溶液劑和直腸給藥溶液劑、懸液劑或retiols。
藥物制劑中含1mg至500mg活性物質，優(yōu)選10至250mg。
權利要求
1.通式I化合物或其生理可接受的鹽和/或其立體異構體在制備對多器官功能衰竭有作用的藥物中的用途，
其中A為
2.權利要求1所述的式I化合物的用途，其中A是I∶1基團。
3.權利要求I所述的式I化合物的用途，其中A是I∶5基團。
4.用于預防和/或治療多器官功能衰竭的藥物制劑，其中活性組份為權利要求1中定義的化合物。
5.權利要求4所述的藥物制劑，其是單位劑型的形式。
6.權利要求4-5所述的藥物制劑，其中含有與藥用載體結合的活性組份。
7.權利要求4-6所述的藥物制劑，其中含有的活性組份為其中A為I∶1基團的式I化合物。
8.權利要求4-6所述的藥物制劑，其中含有的活性組份為其中A是I∶5基團的式I化合物。
9.一種預防和治療包括人在內的哺乳動物多器官功能衰竭的方法，包括給需要這種預防和治療的患者使用有效量的權利要求1中所定義的化合物。
10.權利要求9所述的方法，其特征是使用其中A為I∶1或I∶5基團的式I化合物。
全文摘要
用通式(Ⅰ)的一些1型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑來預防和治療多器官功能衰竭的方法及含有這些化合物的藥物制劑。
文檔編號A61K31/47GK1184424SQ96193988
公開日1998年6月10日 申請日期1996年5月8日 優(yōu)先權日1995年5月19日
發(fā)明者L·芬德里克斯, A·佩特爾森, A·艾內曼 申請人:阿斯特拉公司