專利名稱：草烏甲素口服片劑、膠囊劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含草烏甲素有效劑量的片劑、膠囊劑口服藥物。
草烏甲素(BulleyaconitioneA)，分子式C35H49O10N，為無色棱狀結(jié)晶，可溶于乙醚、醇、酸水，不溶于水。具有較明顯的鎮(zhèn)痛，消炎作用，試驗證明，對肩周炎風濕性關(guān)節(jié)炎、良性關(guān)節(jié)痛、腰及四肢關(guān)節(jié)扭傷、帶狀皰疹等療效較好，可用于癌癥晚期患者全身筋骨疼痛的止痛。并且對心、肝、脾、肺、腎和胃功能無損害，也無明顯毒副作用。
以草烏甲素為主要有效成份的“草烏甲素注射液”已由衛(wèi)生行政部門批準生產(chǎn)。但注射液易碎，攜帶給藥均不方便，患者注射時感到劇烈疼痛，注射部位紅腫，因而不利于推廣應用。
本發(fā)明的目的是提供一種草烏甲素片劑、膠囊劑，系口服給藥劑型，能夠滿足該類劑型藥物在硬度，易碎性和穩(wěn)定性方面的標準。
本發(fā)明提供的藥物劑型根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部制定的新藥審批辦法之規(guī)定屬于新藥(西藥)四類。提供的口服藥物，含有有效劑劑量的草烏甲素作為有效成分，與適量的藥用輔料摻合起來制成片劑或膠囊劑。該劑型按重量每片含有草烏甲素50-1000微克和適量的藥用輔料。藥用輔料包括填充劑、潤濕劑和粘合劑、崩解劑、潤滑劑?？诜┬褪瞧瑒┗蚰z囊劑。
填充劑可是玉米淀粉、糊精、糖粉、乳糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁凝膠粉和活性碳。
潤濕劑和粘合劑可采用蒸餾水、乙醇、淀粉漿、糊精、糖漿飴糖，液狀葡萄糖阿拉伯膠、明膠、羧甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素。
崩解劑可采用干燥淀粉、吐溫-80、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇碘酸鈉。
常用潤滑劑可采用硬脂酸鎂、滑石粉、液狀石臘、聚乙二醇等。
本發(fā)明提供的口服劑型藥物的制備方法取草烏甲素，溶解于少量無水乙醇中，按稀釋法分次加入淀粉，混勻、再加阿拉伯膠混勻，制成軟材，過60目篩制粒，65℃干燥、整粒、加入硬脂酸鎂壓片，即得。本品為白色壓制片，味若、麻。
膠囊劑制法同上，在干燥整粒后，裝膠囊。
本發(fā)明按上述方法制備，其詳細組份由下列實施例給出，但本發(fā)明的保護范圍，不局限于此。
實施例1、組分量(克/片)草烏甲素0.0002淀粉0.08阿拉伯膠0.006羧甲基纖維素鈉0.005硬脂酸鎂0.002總量0.0932g實施例2、組分量(克/片)草烏甲素0.0002
淀粉0.27阿拉伯膠0.02羧甲基纖維素鈉0.01總量0.3002g實施例3、組分量(克/片)草烏甲素0.0001淀粉0.08阿拉伯膠0.006羧甲基纖維素鈉0.005硬脂酸鎂0.002總量0.0931g實施例4、組分量(克/片)草烏甲素0.0001淀粉0.27阿拉伯膠0.02羧甲基纖維素鈉0.01總量0.3001g實施例5、組分量(克/片)草烏甲素0.0003淀粉0.08
阿拉伯膠0.006羧甲基纖維素鈉0.005硬脂酸鎂0.002總量0.0933g實施例6、組分量(克/片)草烏甲素0.0003淀粉0.27阿拉伯膠0.02羧甲基纖維素鈉0.01總量0.3003g實施例7、組分量(克/片)草烏甲素0.0006淀粉0.27阿拉伯膠0.02羧甲基纖維素鈉0.01總量0.3006g根據(jù)新藥(中藥)穩(wěn)定性試驗片劑項下的要求，對草烏甲素片三批樣品在室溫放置三個月以上，進行質(zhì)量觀察，并測定了各項數(shù)據(jù)，結(jié)果如下
本發(fā)明通過下面試驗證明其性能一、急性毒性試驗昆明種小鼠，雌雄各半，體重20±2g，草烏甲素片，由彌勒藥廠提供。動物隨機分為6個劑量組，ig后觀察24小時死亡只數(shù)，用加權(quán)概率線性回歸統(tǒng)計法求得LD50為2.93(2.36-3.65)mg/kg，并繼續(xù)觀察7日未見死亡，草烏甲素片致小鼠半數(shù)致死量為2.93mg/kg，95%可信限為2.36-3.65mg/kg。
二、亞急性毒性試驗1、材料與方法(1)動物Wistar種大鼠，雌雄各半，體重180-220克;家犬雌雄各半，體重8-12kg。
(2)藥品草烏甲素片，由彌勒藥廠提供。
(3)取大鼠56只，雌雄各半，隨機分為Bul.A0.15mg/kg，0.3mg/kg，0.6mg/kg及生理鹽水(等容積)四組，分組喂養(yǎng)，灌胃(ig)30天觀察動物的體重，飲食飲水，行為，毛發(fā)，二便等情況，ig30天前后分別靜脈取血查Hb、RBC、PC、WBC、及分類，肝腎功能，并急性處死動物后取心、肝、肺及胃作病理學檢查。
(4)取狗16只，雌雄各一半，同上法分組，喂養(yǎng)、觀察及作病理學檢查。
2、結(jié)果(1)灌胃(ig)30天內(nèi)，未見動物飲食飲水;行為，毛發(fā)，二便異常，體重有變化。
(2)給藥前后Hb、RBC、PC、WBC分類值經(jīng)統(tǒng)計學處理與對照組比較均無統(tǒng)計學顯著意義，且均在正常值范圍。
(3)給藥前后查GPT，其值與對照組比較以及給藥前后自身對照經(jīng)統(tǒng)計學處理差別均無顯著性意義。
(4)腎功能檢查給藥前后查BUN，其值與對照組比較以及自身對照均無統(tǒng)計學顯著意義，見附表11(略)(5)病理學檢查各劑量組心、肝、脾、腎及胃粘膜均未發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的毒性病變。
3、結(jié)論草烏甲素高劑量0.6mg/kg(相當于人每日用量的50-150倍)，草烏甲素中劑量組0.8mg/kg(相當于人每日用量的25-75倍)，草烏甲素低劑量組0.15mg/kg(相當于人每日用量的12.5-37.5倍)，連續(xù)灌胃30天，動物外觀行為，體重，血象，肝腎功能，主要臟器病理組織檢查均未發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的毒性病變。
藥效學實驗動物1、昆明種小鼠，雌雄各半(熱板法只用雄性)體重18-22克。
2、Wistar種大白鼠，雌雄各半，體重120-180克;
3、新西蘭家兔，雌雄各半，體重1.8-2.4公斤。
藥品1、草烏甲素片，由彌勒藥廠提供。
2、鹽酸嗎啡。
3、ASA。
4、其它化學試劑均用AR級。
一、鎮(zhèn)痛作用1、Bul.A對醋酸誘發(fā)的小鼠扭體反應的影響以0.3%醋酸為化學致痛物，取20±2g小鼠雌雄各半，隨機分為NS組、草烏甲素(5個劑量)組、Morphine(4個劑量)組，每組動物10只，分別灌胃(ig)30后，腹腔注射0.3%醋酸0.2ml/只，分別計算各方法的ED50。結(jié)果見表1(略)。實驗表明Bul.A的相對鎮(zhèn)痛強度為Morphine的2.27倍，為ASA的1371倍。
2、Bul.A對熱板致痛用的影響雌性小鼠分別放進在56℃水浴恒溫的素銅圓筒內(nèi)，預測2次以痛反應(舔后足)為指標，在18內(nèi)有痛反應的小鼠入選，隨機分為Bul.A(5個劑量)組，ASA(4個劑量)Morphine(4個劑量)、每組動物10只，小鼠ig給藥30后痛反應較用藥前提高1倍者有鎮(zhèn)痛作用，測定各藥劑量組的鎮(zhèn)痛%并用加權(quán)概率線性回歸法分別計算各方法的ED50，結(jié)果見表2(略)。實驗表明Bul.A的相對鎮(zhèn)痛強度為Morphine的1.75倍，為ASA的371.50倍。
3、Bul.A對甲醛致痛作用的影響取20±2g小鼠雌雄各半，隨機分為NS組，Bul.A(4個劑量)組、Morphina(5個劑量)組，ASA(5個劑量)組，每組動物10只。小鼠ig30后立即前足背部SC2.5%甲醛0.03ml，記錄各藥作用高峰時，各劑量組出現(xiàn)0-1分的小鼠只數(shù)。用加權(quán)概率線性回歸法分別計算各方法的ED50，實驗結(jié)果見表1(略)并于1g30sc2.5%甲醛后每隔20記錄分值Bul.A40起效，90鎮(zhèn)痛作用消失;ASA20起效，60作用消失;Morphine20起效，40作用消失，表明Bul.A作用持續(xù)時間較ASA，Morhine長。
二、Bul.A的抗炎癥作用1、對大鼠蛋清致炎性足跖腫脹的影響按大鼠足跖腫脹實驗法，取150-180g大鼠50只，分為8組、Bul.A(3個劑量)組、ASA組ig后30立即用10%蛋清于各大鼠一側(cè)后足跖背部SC0.1ml/只，觀察0.5、1、2、3、4小時足跖的體積變化，結(jié)果見表2，經(jīng)團體t檢驗表明igBul.A1mg/kg劑量組與0.5mg/kg組作用持續(xù)3小時;ASA200mg/kg組作用時間為4小時;igBul.A0.25mg/kg組無抗炎癥作用。
2、Bul.A對大鼠瓊脂致炎性足跖腫脹的影響取120-150g大鼠雌雄各半，分為NS組、Bul.A(3個劑量)組、ASA組，ig30后分別立即于各大鼠右側(cè)后足跖SC10%瓊脂0.1ml，計算1、2、3、4小時腫脹體積并做t檢驗，結(jié)果如表(略)。實驗表明，Bul.A0.5，0.7mg/kg組作用持續(xù)時間與ASA200mg/kg組一致，為3小時，Bul.A0.35mg/kg組作用持續(xù)時間為1小時。
三、Bul.A對小鼠腹腔毛細血管滲透性的影響取20±2g小鼠40只，雌雄各半，隨機分為NS、Bul.A(三個劑量)組，分別ig，30分鐘后ip0.7%醋酸0.2ml/只并立即尾iv注射0.5%伊文氏蘭0.2ml/只動物，腹腔注入NS6ml/只，吸取4ml沖洗液離心，取上清液于720分光度計590mm比色讀數(shù)，以O(shè)D值為蘭染指標，結(jié)果見表4(略)。經(jīng)t檢驗，BulA0.4mg/kg即有抗?jié)B透性作用。
四、Bul.A對兔酵母致熱的解熱作用選健康新西蘭家兔25只，雌雄各半，以10%酵母懸液為致熱源，3mg/kg頸背皮下注射，以3小時后直腸溫度升高1℃者入選。家兔隨機分為NS組、Bul.A0.52mg/kg、0.62mg/kg、0.73mg/kg組。ASA200mg/kg組，分別于致熱后2.5小時ig并觀察體溫變化，以體溫降低0.7以上者為有效。結(jié)果Bul.A所用三劑量均有解熱作用。
草烏甲素經(jīng)扭體法，熱板法，甲醛法證明有明顯的鎮(zhèn)痛效應，作用持續(xù)時間較嗎啡和ASA長，經(jīng)旦清性，瓊脂性關(guān)節(jié)炎及腹腔毛細血管滲透試驗，證明有抗炎作用，經(jīng)酵母致熱試驗證明有解熱作用。
權(quán)利要求
1.一種含有草烏甲素有效成份的口服劑型，其特征在于該劑型按重量每片含有草烏甲素50-1000微克和適量的藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服劑型，其特征在于上述的藥用輔料包括填充劑、潤濕劑和粘合劑、崩解劑、潤滑劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服劑型，其特征在于口服劑型是片劑或膠囊劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的口服劑型，其特征在于填充劑可是玉米淀粉、糊精、糖粉、乳糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁凝膠粉和活性碳。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的口服劑型，其特征在于潤濕劑和粘合劑可采用蒸餾水、乙醇、淀粉漿、糊精、糖漿飴糖，液狀葡萄糖、阿拉伯膠、明膠、羧甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的口服劑型，其特征在于崩解劑可采用干燥淀粉、吐溫-80、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇碘酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的口服劑型，其特征在于常用潤滑劑可采用硬脂酸鎂、滑石粉、液狀石臘、聚乙二醇等。
全文摘要
本發(fā)明提出具有草烏甲素有效成分的片劑、膠囊劑，按重量配比它們含有有效劑量的草烏甲素作為有效成分，與適量的藥用輔料摻合起來制成片劑或膠囊劑。該劑型按重量每片含有草烏甲素50—1000微克和適量的藥用輔料。
文檔編號A61K9/20GK1107697SQ9311954
公開日1995年9月6日 申請日期1993年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月23日
發(fā)明者楊忠賢, 賈志敏, 楊勇, 張衛(wèi)先 申請人:云南省彌勒縣制藥廠