專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療高脂血癥的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥方劑，特別是治療高血脂癥的中藥方劑。
背景技術(shù)：
心腦血管病是一種現(xiàn)代文明病，已成為各類(lèi)疾病主要死亡原因之首，而其中高脂血癥是導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生的主要因素之一。目前，針對(duì)本病治療的中成藥效果不十分明顯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有治療高脂血癥的藥物。
本發(fā)明藥物是由以下組分制成(用量為重量份)荷 葉60 丹 參10山 楂30 番瀉葉3補(bǔ)骨脂10將上述各組分制成本發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法為將番瀉葉洗凈，加10倍量90℃熱水浸泡三次藥液，濾過(guò)，濾液備用丹參粉碎成粗粉，用乙醇加熱回流1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇，備用，補(bǔ)骨脂鹽炒后備用。荷葉、補(bǔ)骨脂、山植及丹參藥渣加10倍量水煎煮二次，每次2小時(shí)，藥液合并，濾過(guò)，濾液備用。將上述藥液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(60℃)，放置，待藥液溫度降至約40℃，加2倍量乙醇，攪勻，靜置48小時(shí)，取上清液，濾過(guò)，回收乙醇，減壓濃縮成稠膏，加適量淀粉，混勻，減壓干燥(60-70，6-8小時(shí))，制成顆粒，加入硬脂酸鎂適量，壓制成1000片，包衣，即得。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
本發(fā)明藥物是由以下組分制成(用量為重量份)荷 葉60丹 參10山 楂30番瀉葉3補(bǔ)骨脂10將上述各組分制成本發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法為將番瀉葉洗凈，加10倍量90℃熱水浸泡三次藥液，濾過(guò)，濾液備用丹參粉碎成粗粉，用乙醇加熱回流1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇，備用，補(bǔ)骨脂鹽炒后備用。荷葉、補(bǔ)骨脂、山植及丹參藥渣加10倍量水煎煮二次，每次2小時(shí)，藥液合并，濾過(guò)，濾液備用。將上述藥液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(60℃)，放置，待藥液溫度降至約40℃，加2倍量乙醇，攪勻，靜置48小時(shí)，取上清液，濾過(guò)，回收乙醇，減壓濃縮成稠膏，加適量淀粉，混勻，減壓干燥(60-70，6-8小時(shí))，制成顆粒，加入硬脂酸鎂適量，壓制成1000片，包衣，即得。
本發(fā)明藥物藥效學(xué)研究(一)對(duì)正常大白鼠的體重和血脂的影響。
取重量140正負(fù)20GWISTAR大白鼠40只，雌雄兼有，隨機(jī)分為4組，每組10只，試藥組動(dòng)物用本發(fā)明藥物荷丹片3.0，6.0G(生藥量，下同)/KG，IG，陽(yáng)性對(duì)照組動(dòng)物用安妥明0.13G/KG，IG；對(duì)照組給生理鹽水，共15D，給藥前后稱(chēng)動(dòng)物體重。15D后眼眶采血，取血清用酶比色法，作總膽固醇(TC)和正庚烷一異丙醇一乙酰丙酮法作甘油三酯(TG)測(cè)定，數(shù)據(jù)用T測(cè)驗(yàn)。
結(jié)果本發(fā)明藥物荷丹片對(duì)正常大白鼠的體重和血脂均無(wú)明顯影響(P大于0.05)。安妥明能降低正常大白鼠的血清TC和TG含量(P小于0.01和小于0.05)，也能使體重增加明顯減慢(P小于0.05)。
(二)對(duì)高脂血癥大白鼠的血脂和體重的影響。
取體重150-200GWISTAR大白鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分為5組，每組10只，一組留作正常對(duì)照，其余4組動(dòng)物用膽固醇乳劑(膽固醇5G，脂酸鈉1.0G，甲基硫氧嘧啶0.5G，豬油10G，吐溫-80、丙二醇各10ML研磨加水至50ML)，17.5ML/KG，每天上午灌胃一次，下午一組動(dòng)物給生理鹽水，兩組動(dòng)物給本發(fā)明藥物荷丹片3.0，6.0/KG。另一組動(dòng)物用安妥明0.13G/KG，IG7D，7D后各組動(dòng)物稱(chēng)體重，禁食12H后眼眶采血，作血清TC、FC、TG測(cè)定(方法同前)。血清HDL*C、HDL3-C用磷鎢酸鈉-MG2+一步沉淀法分離出來(lái)，用酶比色法測(cè)定，用總HDL-C減HDL3-C即得HDL2-C。血清卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶活性(LCAT)亦用酶比色法測(cè)定。計(jì)算AL(去脈粥樣硬化指數(shù))＝TC-HDL-C/HDL-C和HDL-C＝TC-TG/5+HDL-C)，用T測(cè)驗(yàn)。
結(jié)果，本發(fā)明藥物荷丹片6.0G/KG劑量組和安妥明均可使高脂血癥大白鼠的血清TC、FC(游率膽固醇)和TG含量非常顯著地下降(P小于0.01)。本發(fā)明藥物荷丹片6.0G/KG劑量組還能使HDL-C、HDL2-C和HDL3-C含量明顯增加(P小0.05和小于0.01)，明顯降低AL(P小于0.01)以及非常顯著地提高LCAT活性(P小于0.05)。安妥明明顯降低AL(P小于0.01)外，上述作用不明顯(P均大于0.05)。
(三)對(duì)高脂血癥小白鼠的體重和血脂的作用取體重20-25G昆明種小白鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為6組各10只，一組作正常，其余組小白鼠，每天上午用膽固醇乳劑灌胃0.5ML/只，每天下午5組動(dòng)物分別給本發(fā)明藥物荷丹片1.25、2.5和50G/KG，安妥明0.18G/KG，IGX7D，給藥前后稱(chēng)動(dòng)物體重，給藥結(jié)束后，禁食3H，眼眶采血，作血清和TC和TG測(cè)定(方法同前)，數(shù)據(jù)用T測(cè)驗(yàn)。
結(jié)果本發(fā)明藥物荷丹片2.5和5.0G/KG劑量組和安妥明均能顯著地降低血清TC和TG含量(P小于0.05)，本發(fā)明藥物荷丹片1.25G/KG劑量組和安妥明對(duì)小白鼠的體重增加均有抑制作用(P均大小0.05)。
(四)本發(fā)明藥物荷丹片對(duì)實(shí)驗(yàn)性兔高脂血癥的血脂和主動(dòng)脈斑塊面積的影響，48只短毛大耳白兔，兔齡6個(gè)月，體重為2.0-2.5KG，雌雄兼有，隨機(jī)分為4組，每組12只，每天每只兔飼喂120G飼料，分上、下午兩次飼喂，邊疆觀察3個(gè)月。(1)實(shí)驗(yàn)前，實(shí)驗(yàn)期間每一月一次用鄰苯醛顯色法測(cè)定血清總膽固醇，用乙酰丙酮法測(cè)定血清甘油三酯含量，用電泳及CS-930掃描機(jī)(日本產(chǎn))測(cè)定血清B-脂蛋白與A-脂蛋白的比值。(2)實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，處死動(dòng)物，取出主動(dòng)脈，剔除外膜脂肪組織沿內(nèi)緣縱行剪開(kāi)，用10％福爾馬林固定，以蘇丹染色，測(cè)定主去脈斑塊面積占總面積的百分率，按主動(dòng)脈粥樣硬化病變的范圍評(píng)價(jià)物。
結(jié)果，血脂的變化造型組的血脂明顯高于正常組，說(shuō)明模型是成功的。本發(fā)明藥物荷丹片在三個(gè)月內(nèi)血脂均明顯低于造型組，且隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng)，血脂下降更明顯，這結(jié)果與安妥明情況相似，給藥2-3個(gè)月荷丹片組的血清B-脂蛋白A-脂蛋白之比值與造型相比較，均無(wú)明顯差異。但3個(gè)月的比值要比2個(gè)月的低，表明本發(fā)明藥物荷丹片給藥時(shí)間越長(zhǎng)，降低越明顯。
(五)結(jié)論本發(fā)明藥物荷丹片對(duì)正常大鼠體重、血清TC和TG含量無(wú)明顯影響。對(duì)實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大白鼠的體重均有明顯的降低作用，并能非常顯著地降低血清TC和TG含量，顯著地增加HDL-C和HDL2-C含量，降低AL和LDL-C，提高LCAT的活性。安妥明也能顯著地降低血清TC和TG含量，降低AL，但對(duì)HKL-C，提高LCAT的活性影響不明顯，對(duì)高脂血癥大白鼠的體重的增加也有明顯的抑制作用。荷丹片對(duì)實(shí)驗(yàn)性高脂血癥兔的血清TC和TG有降低作用，并能抑制去脈粥樣硬化。
本發(fā)明藥物二期臨床療效觀察(一)試驗(yàn)藥物衛(wèi)生部上海中醫(yī)學(xué)院臨床藥理基地分別將本發(fā)明藥物荷丹片及非諾貝特制為荷丹I號(hào)片，荷丹II號(hào)片，非諾貝特I號(hào)片，非諾貝特II號(hào)片，供臨床單位使用。除開(kāi)放組用荷丹片藥品名外，雙盲組均不知道每個(gè)號(hào)所含的藥物，試驗(yàn)結(jié)束。由上海中醫(yī)學(xué)院破盲，破盲后知荷丹I號(hào)為治療藥，荷丹II號(hào)為空白藥，非諾I號(hào)為空白片。非諾II號(hào)為對(duì)照藥。
(二)試驗(yàn)方法全組共有病例451例，其中274例住院患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照治療，177例為非隨機(jī)治療(開(kāi)放組)。
1、隨機(jī)雙盲治療組274例，于治療前后分別采用信封法隨機(jī)分為荷丹I號(hào)組和荷丹II號(hào)組。二組病例基本相等，作雙盲對(duì)作觀察。(1)治療組142例口服荷丹I號(hào)片 每次5片 每日三次 飯前半小時(shí)服，非諾I號(hào)片 每次1片 每日三次飯前半小時(shí)服。(2)對(duì)照組132例口服荷丹II號(hào)片 每次5片 每次三次 飯前半小時(shí)服 非諾II號(hào)片 每次1片 每日三次飯前半小時(shí)服。
2、開(kāi)放組177例口服荷丹片 每日三次 每次5片 飯前半小時(shí)服。
(服藥前必須停服降血脂藥二周，8周為一療程)(三)觀察項(xiàng)目根據(jù)本發(fā)明藥物荷丹片的功能及適應(yīng)癥，主要觀察中醫(yī)證候、血脂等指標(biāo)的治療前后變化。
1、臨床癥狀主要觀察頭暈、頭痛、胸悶、胸痛、肢麻沉重、脅肋脹痛、大便、舌質(zhì)、舌苔、脈象等治療前后變化。
2、觀察指標(biāo)(1)血清脂質(zhì)包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及TC-HDL-C/HDL-C。有條件醫(yī)院還可查HDL2-C等。
(2)體征體重(住院病人測(cè))、血壓、心率、心律、肝脾觸診。
(3)其它檢查血常規(guī)、血小板計(jì)數(shù)SGPT、TTT、血膽紅質(zhì)、血肌酐或BUN、空腹血糖、尿常規(guī)(包括尿糖)及心電圖。
(四)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《(新藥(中藥)臨床研究指導(dǎo)原則》，結(jié)合臨床實(shí)際，制定如下高脂血癥(痰濕濁阻證)療效判定標(biāo)準(zhǔn)，綜合判定療效。
顯效主癥與次癥全部消失?；騻€(gè)別主癥明顯改善，其他主次癥全部消失；血脂水平達(dá)以下任一項(xiàng)者TC下降≥20％；TG下降≥40％；HDL-C上升≥10mg/dl(0.25mmol/L)；TC-HDL-C/HDL下降≥20％。
有效主癥與次癥均有明顯改善，或主癥未有明顯改善，但次癥全部消失；血脂水平達(dá)以下任一項(xiàng)者TC下降10％-20％；TG下降20％-40％；HDL-C升高4-10mg/dl(0.1-0.25mmol/L)；TC-HDL-C下降10％-20％。
無(wú)效主次癥無(wú)改善，血脂水平未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。
1、總療效本組451例，經(jīng)隨機(jī)分組、雙盲參照治療結(jié)果治療組142例，顯效90例，有效44例，無(wú)效8例，總有效率94.37％，對(duì)照組132例，顯效64例，有效52例，無(wú)效16例，總有效率87.87％；本發(fā)明藥物荷丹片開(kāi)放組177例，顯效47例，4例無(wú)效，總有效率95.48％。本發(fā)明藥物荷丹片雙盲治療組與非隨機(jī)開(kāi)放組的平均總有效率為94.99％。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析治療組與開(kāi)放組的療效(P＜0.05＝，治療組高于對(duì)照組。
表1 荷丹片臨床療效分析組別 例數(shù) 顯效例數(shù)顯效％ 有效例數(shù) 有效％無(wú)效例數(shù)無(wú)效％治療組142 90 63.38 4430.998 5.6對(duì)照組132 64 48.48 5239.391612.1開(kāi)放組177 122 68.93 4726.558 4.5合 計(jì)451 276 61.20 143 31.71327.1
2、癥候療效從臨床研究的結(jié)果表明本發(fā)明藥物荷丹片對(duì)于臨床主癥的改善十分明顯，說(shuō)明本發(fā)明藥物荷丹片對(duì)痰濕濁阻癥候有明顯改善作用。
表2 癥候療效分析治療組對(duì)照組 開(kāi)放組癥候例數(shù) 有效數(shù) 有效率(％) 例數(shù) 有效數(shù) 有效率(％) 例數(shù) 有效數(shù) 有效率(％)頭暈109 86 70.90 10988 80.73162153 94.44頭痛如裹49 44 89.80 50 45 90.0010695 89.62胸悶99 78 78.79 10173 72.28144128 88.89胸痛43 36 83.72 38 30 78.9555 50 90.91形體肥胖75 20 26.67 76 20 26.3211241 36.61面有油光61 32 52.46 54 28 51.8598 38 38.78口苦65 51 78.46 54 38 70.3795 82 86.32口粘48 39 81.25 47 39 82.9876 66 86.84肢麻沉重81 61 75.31 62 46 74.1910085 85.00心悸92 73 79.35 90 66 73.33129117 90.70煩燥52 45 86.54 48 40 83.3310379 76.70乏力82 59 71.95 91 65 71.43130103 79.23氣短65 49 75.38 66 46 69.7011396 84.96脘痞33 25 75.76 38 33 86.8441 36 87.80食少31 18 50.00 30 25 83.3337 34 91.89納呆20 16 80.00 24 18 75.0023 22 95.65咯吐痰涎15 13 86.67 22 20 90.9134 30 88.24大便干結(jié)47 36 76.60 33 24 42.7337 32 86.49大便溏爛21 15 71.43 21 14 66.6721 14 66.67肋下癖塊2 1 50.00 0 0 -2 1 50.00脅肋疼脹21 18 85.71 14 12 85.7127 22 81.48表3 治療前后脈象分析治療組 對(duì)照組 荷丹片開(kāi)放組脈 象治療前治療后治療前治療后治療前治療后脈細(xì)澀 5033443162 29脈弦滑 8059715481 82脈滑數(shù) 2214211312 63、治療前對(duì)后的血清脂質(zhì)變化情況荷丹片與非諾貝特比較均有明顯的降血酯的作用，荷丹片組共檢測(cè)高膽固醇病人319便，對(duì)血清膽固醇、身清甘油三脂、高密度脂蛋白及動(dòng)脈硬化指數(shù)改善均有非常顯著的意義。(1)血清膽固醇治療前后變化表4 血清膽固醇治療前后變化情況組別 例數(shù)治療前(X±SD) 治療后(X±SD) t P治療組142 5.83±1.37 4.89±1.15 6.2624＜0.01對(duì)照組132 5.93±1.85 5.16±1.39 3.8230＜0.001開(kāi)放組177 6.42±1.84 5.39±1.37 5.9735＜0.001表5 血清膽固醇治療前后變化情況組別 例數(shù)治療前(X±SD) 治療后(X±SD) t P治療組319 6.16±1.67 5.16±1.30 8.4394＜0.001對(duì)照組132 5.93±1.85 5.16±1.39 3.8230＜0.001(2)甘油三脂治療前后變化表6(1)甘油三脂治療前后變化情況組別 例數(shù)治療前(X±SD) 治療后(X±SD) t P治療組142 2.39±1.15 1.82±1.14 4.1946＜0.001對(duì)照組132 2.63±1.50 1.72±0.90 4.1812＜0.001開(kāi)放組177 2.98±1.90 2.26±1.28 4.1812＜0.001治療組與對(duì)照組比較t＝0.8019，P＞0.05(3)高密度脂蛋白治病前后變化表7 高密度脂蛋白治療前后變化情況組別 例數(shù)治療前(X±SD) 治療后(X±SD) t P治療組142 1.11±0.31 1.24±0.34 3.3669＜0.001對(duì)照組132 1.15±0.58 1.35±0.63 2.6833＜0.01(4)低密度脂蛋白治療前后變化我們對(duì)319例中46例治療前后分別測(cè)定了血脂LDL-C，發(fā)現(xiàn)下降明顯，減少值自4-205mg，平均減少69mg，顯效占84.78％，總有效率達(dá)86.96％，提示荷丹片有降LDL-C的作用。
低密度脂蛋白治療前后對(duì)比分析例數(shù) 治療前均值 治療后均值t值 P值46540.17±126.34490.10±114.23 2.4318 ＜0.05(5)動(dòng)脈硬化指數(shù)治療前后變化表8(1) 動(dòng)脈硬化指數(shù)前后變化情況組別 例數(shù) 治療前(X±SD) 治療后(X±SD)t P治療組1424.66±1.99 3.15±1.36 7.4652 ＜0.001對(duì)照組1325.44±4.92 3.49±2.74 3.9783 ＜0.001開(kāi)放組1773.60±2.82 2.34±1.79 5.0268 ＜0.001治療組與對(duì)照組比較t＝1.314S，P＞0.05表8(2) 動(dòng)脈硬化指數(shù)治療前后變化情況組別 例數(shù)治療前(X±SD) 治療后(X±SD)t P治療組319 4.07±2.53 2.70±1.65 8.1010＜0.001對(duì)照組132 5.44±4.92 3.49 ±2.743.9783＜0.001表9(1) 治療組年齡與療效關(guān)系年齡組例數(shù)顯效例數(shù) 顯效％ 有效例數(shù) 有效％ 無(wú)效例數(shù) 無(wú)效％≤3011 100 0 - 0-～4015 11 73.33 4 26.67 0-～5065 48 73.85 11 16.92 69.23～60120 82 68.33 33 27.50 54.17～7088 54 61.36 32 36.36 25.6870～30 16 53.33 11 36.67 310.00注Ridit Analysis X2＝3.6115 df＝5 P＝0.6066表9(2) 對(duì)照組年齡與療效關(guān)系年齡組例數(shù) 顯效例數(shù) 顯效％ 有效例數(shù) 有效％ 無(wú)效例數(shù) 無(wú)效％≤30 00 - 0 - 0 -～40 65 83.33 0 - 1 16.67～50 20 6 30.00 11 55.00 3 15.00～60 49 27 55.10 16 32.65 6 12.24～70 38 20 52.63 10 26.32 8 21.0570～ 19 6 31.58 11 57.89 2 10.53注Ridit Analysis X2＝4.5147 df＝5 P＝0.4779
權(quán)利要求
1.一種治療高脂血癥的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑荷 葉60 丹 參10山 楂30番瀉葉3補(bǔ)骨脂10
全文摘要
一種治療高脂血癥的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑荷葉60、丹參10、山楂30、番瀉葉3、補(bǔ)骨脂10。從臨床研究的結(jié)果表明本發(fā)明藥物荷丹片對(duì)于臨床主癥的改善十分明顯。本發(fā)明藥物荷丹片開(kāi)放組177例，顯效47例，4例無(wú)效，總有效率95.48％。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1483429SQ02139069
公開(kāi)日2004年3月24日 申請(qǐng)日期2002年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月17日
發(fā)明者何凱南 申請(qǐng)人:南昌濟(jì)順制藥有限公司