專利名稱：新的5-芐基取代的苯并咪唑啉-2-硫酮衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的新的具有抗高血膽蛋白作用的5-芐基取代的苯并咪唑啉-2-硫酮衍生物及其制備方法。
式Ⅰ中X代表鹵原子，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基;若X是甲氧基或乙氧基時，Y代表鹵原子，甲氧基或乙氧基;否則Y代表羥基，甲氧基或乙氧基;若X或Y為甲氧基、乙氧基時，Z為甲氧基或乙氧基，否則Z是氫原子。
式Ⅰ化合物也可以是相應于式Ⅰa或Ⅰb的互變異構式，
不過，為了更好地理解，以后把化合物的結構表示成按式Ⅰ所示的相應的“硫酮”式。
本發(fā)明也包括抗動脈粥樣硬化(antiartheriosclerotic)、抗高血脂蛋白、適于抑制血栓形成的藥物組合物，組合物中含有有效劑量的式Ⅰ化合物，本發(fā)明還包括制備該藥物組合物的方法，以及用這些化合物或組合物治療高血脂蛋白癥的方法。
動脈粥樣硬化病是個緩慢進行的過程(progrediading process)主要特征在于血管壁的損傷處聚集了血漿中的脂質(zhì)成分，例如膽固醇酯。該過程是由血管壁內(nèi)皮部位的損傷引起的。血小板粘著在受損傷的部位，從該處釋放出可變性物質(zhì)，從而誘導了血管壁的平滑肌細胞的增生。
1984年專家們認定冠心病的病因除高血壓、吸煙、糖尿病等危險因素外，主要是因血清中高濃度的膽固醇(共感開發(fā)會議JAMA1985，2532080-2086)。由于大多數(shù)病人并不只增加血清膽固醇濃度，建議維持血清膽固醇的水平為200mg/dl(國家膽固醇教育方案專家討論會關于成年人血液高膽固醇的檢查、估價及治療Arch.Intern.Med.，1988，14836-39)。
膽固醇在血液中循環(huán)與脂蛋白結合。由此觀點出發(fā)，LDL(低密度脂蛋白)部分因載有60～75%的膽固醇而特別重要，所以它是最危險的成分，因此尤其希望減少這種成分。
LDL膽固醇濃度要降低到130～160mg/dl，這取決于各種不同的危險因素。
這些規(guī)定是如此地嚴格，以致只能用藥物治療才能達到。由于這個原因，對降低血液膽固醇的藥物需求增加了。這個目標因為不僅只降低膽固醇水平，還要使載有膽固醇的脂蛋白部分的比值發(fā)生有利的變化，所以，除了新的流行的抑制膽固醇生物合成的藥物以外，非常需要這樣的藥物即不僅降低總膽固醇和LDL-膽固醇水平，還要顯示出增加HDL部分(具有保護作用的高密度脂蛋白)的效果。
根據(jù)最近的研究結果，由于認為甘油三酯是個獨立的危險因素，因此也希望降低甘油三酯的水平。
可降低血液膽固醇和甘油三酯的藥物中，某些芳氧基鏈烷羧酸也用于治療，其中，冠心平(clofibrat)〔2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯〕可認為是最早的藥。也投放了類似冠心平結構的化合物，但從化學結構上看，這些化合物與本發(fā)明的化合物有很大的差異。
由匈牙利專利No.193，951可知苯并咪唑化合物與本發(fā)明的化合物相類似，但這類含硫的苯并咪唑衍生物與本發(fā)明化合物的區(qū)別是2-及5位的取代基。即在先有技術中化合物的2位是由-S-烷基型的取代基取代，而本發(fā)明化合物的2位是由＝S取代，其它的區(qū)別是本發(fā)明化合物的5位是由芳環(huán)上有取代基的芐基所取代。
這些差異也使本發(fā)明的化合物增高了活性，如藥理試驗結果所示。
本發(fā)明化合物的制備是將式Ⅱ的1.2-二氨基苯的衍生物與式Ⅲ的硫代碳酸衍生物反應
式中，X，Y和Z的含意與式Ⅰ的相同，V和W各自獨立地代表氯原子或氨基;或者V代表式-me-S-基團，其中me為堿金屬原子，W是甲氧基或乙氧基;或者V和W一起代表第二個硫原子或獨立地代表1-咪唑基。
將式Ⅱ的化合物與式Ⅲ的化合物反應為好，其中V為me-S-，W為甲氧基或乙氧基。這樣的化合物例如可以是乙基黃原酸鉀，它是個穩(wěn)定的固體物。其本身的合成可按Org.Synth.合訂本第4卷，569(1963)中所述的方法進行。
盡管帶有上述表示為X，Y和Z的取代基的二氨基二苯酮是新的化合物，仍可從先有技術中查到3，4-二氨基二苯酮的合成方法。
含有式Ⅰ的化合物的藥物組合物及其制備方法也屬于本發(fā)明范圍，制備本組合物的方法是將一個或多個式Ⅰ化合物與適量的一個或多個藥用載體、稀釋劑、穩(wěn)定劑、增香劑、矯味劑、溶劑、濕潤劑、表面活性劑、助劑等混合，得到的藥物制劑最好含有20～500mg活性物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物的藥效按如下進行測定。
試驗方法漢諾威-威斯塔大鼠，體重140～160g，用LATI大鼠飼料飼養(yǎng)7天，飼料中含有1.5%膽固醇和0.5%膽酸鈉，(Schurr，P.E.，Schultz，J.R.，Day，C.E動脈粥樣硬化藥物的發(fā)現(xiàn)，C.E.Day編，Plenum出版社，紐約，215(1976)。
由于飼料的作用使大鼠的血液膽固醇水平增加了200～250%，而血液中HDL-膽固醇水平降低了50%。
每組有6只動物。用本發(fā)明化合物的治療組在給了含膽固醇飼料后的第4天開始治療，直至試驗結束。用化合物的懸浮液口服給藥，治療結束后，使動物饑餓18小時，乙醚麻醉，放血，測定血清中膽固醇總量，甘油三酯，LDL+VLDL和HDL膽固醇量。
血清中膽固醇總量，HDL膽固醇量，和甘油三酯量是用Beckman酶測定法測定的。LDL+VLDL的測定是用肝素-鎂處理后用比濁法進行的。(Schurr，P.E，Schultz.，J.R.，Day，C.E動脈粥樣硬化藥物的發(fā)現(xiàn)，C.E.Day編，Dlenum出版社，紐約，215(1976))。
實例3(后稱RHG-4819)的化合物證明是最好的，其作用機理也進行了測定。該測定法是用Triton WR-1339(辛基酚聚乙二醇醚/甲醛，Serva精細生化廠出品，海登堡，德國)造成的高脂質(zhì)(hyperlididemic)大鼠進行的。
動物口服給適當劑量的受試化合物10天，靜脈注入Triton6小時后，處死動物，由于Triton WR-1339的影響，使血清中膽固醇的水平增加到原來的1.5倍，而血清中甘油三酯的水平從正常的60～70mg/dl提高到800～1500mg/dl。
在6小時測定中，由于前面的生物合成的結果使膽固醇水平增加。在這期間膽固醇生物合成的抑制作用可間接地估算出。甘油三酯的高含量是由于分解過程被抑制，即Triton WR-1339的表面活性抑制了在甘油三酯的分解代謝中起重要作用的脂蛋白脂酶的功能。
在試驗中用先有技術中已知的最接近的結構類似物(匈牙利專利說明書No.193，951)5-芐基-2-(2-丙烯硫基)-苯并咪唑鹽酸鹽(后稱為化合物No.0202479)作為對照化合物。
結果總結于表1，2和3中。表1是用膽固醇喂大鼠進行篩選試驗的結果。表2是用膽固醇喂大鼠進行10天的試驗的劑量-效應關系。表3列出的是用服用三通WR-1339造成高血脂后的大鼠得到的與作用機理相關的數(shù)據(jù)。
在短期試驗中(膽固醇喂養(yǎng)7天，治療4天)，本發(fā)明化合物顯示極佳的降血膽固醇作用。它們顯著地降低了甘油三酯和LDL+VLDL水平。這些化合物對改變具有保護作用的HDL-膽固醇水平表現(xiàn)有不同的活性。
劑量-效應試驗結果(表2)表明，本發(fā)明化合物降低血清膽固醇水平是與劑量相關的。致粥樣硬化的LDL+VLDL部分也得到類似的良好結果。有保護作用的HDL-部分也略有增加。甘油三酯水平的降低則較差。這些效果高于對照化合物。
由Triton WR-1339造成大鼠高血脂的作用機理相關的數(shù)據(jù)(表3)證明本發(fā)明化合物比對照物的效果更強。較高的活性主要表現(xiàn)為降低了血清甘油三酯的水平，但是膽固醇水平的降低是依賴于劑量的。
該試驗間接地表明，有效成分或是抑制了膽固醇的生物合成，或是抑制了膽固醇的吸附作用。甘油三酯水平的降低可歸因于這些有效成分活化了脂蛋白脂酶，后者在對甘油三酯的分解作用中起非常重要的作用，而Triton可抑制該酶的活性。
表 3RG-4819對用Triton WR-1339處理大鼠的效果(Triton處理6小時后的脂質(zhì)癥(lypaemia))
下面對本發(fā)明作進一步說明，但并不止限于這些實施例實施例15-〔(4-氯苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮6.54g(99mmloes)的85%固體氫氧化鉀溶于40ml乙醇與18ml水的混合液中，然后加入13.75g(45mmoles)4-〔(4-氯苯基)-甲基〕-鄰苯二胺二鹽酸鹽，于60℃攪拌此混合物直至成均相(約5分鐘)。
然后將8.65g(54mmoles)O-乙基-S-鉀二硫代碳酸酯鹽加到溶液中，加熱使溶液沸騰9小時。將反應混合物傾入400ml水中，不停攪拌下少量多次加入乙酸使其酸化(約需10ml)。
這樣得到的懸浮液再攪拌1小時，濾集產(chǎn)物，用5×80ml水洗滌至無硫化物。濕產(chǎn)物經(jīng)真空過濾器過濾后，用木碳澄清，然后用叔丁醇重結晶，產(chǎn)量10.3g(83%)，熔點275-280℃。
實施例25-〔(4-甲苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮用12.83g(45mmoles)4-〔(4-甲苯基)-甲基〕-鄰苯二胺二鹽酸鹽作原料，按實施例1所述的同樣的反應條件和同樣摩爾比的試劑，得到本標題化合物，粗產(chǎn)品用正丁醇結晶。產(chǎn)量9.77g(85%)，熔點258～260℃。
實施例3
5-〔(4-甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮1.15g(17mmoles)的85%固體氫氧化鉀溶解于70ml乙醇和23ml水的混合物中，然后將19.00g(83.2mmoles)4-〔(4-甲氧苯基)-甲基-鄰苯二胺和15.4g(95.8mmoles)O-乙基-S-鉀-二硫代碳酸酯鹽加到此反應液中，反應混合物攪拌9小時。
反應混合物傾入900ml水中，粗產(chǎn)品按實施例1所述方法分離，濕產(chǎn)物先用真空過濾器過濾，木炭澄清，再用800ml異丙醇結晶，產(chǎn)量18.0g(80%)，熔點254-255℃。
實施例45-〔(4-甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮22ml乙醇與3.5ml水和0.83g(12.6mmoles)85%氫氧化鉀的混合物中加入2.5g(10.95mmoles)4-〔(4-甲氧苯基)-甲基〕-鄰苯二胺和0.96g(0.76ml，12.6mmoles)二硫化碳，反應混合物回流5小時。
反應混合物冷卻后，加入25ml水，在充分攪拌和外部冰浴冷卻下加入2.80g50%乙酸溶液(23.3mmole)進行酸化。
攪拌1小時后，粗產(chǎn)品濾集，用3×20ml水洗滌，加入活性碳以澄清，濕產(chǎn)物用70ml異丙醇結晶。得到白色結晶型本標題化合物。
產(chǎn)量1.64g(55.4%)，熔點254-255℃。
實施例55-〔(4-甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮0.35g(1.16mmoles)4-〔(4-甲氧苯基)-甲基〕-鄰苯二胺鹽酸鹽和0.286g(3.76mmoles)硫脲的混合物于150～160℃油浴中加熱熔融，并維持此溫度2小時。
冷卻后的反應混合物與10%碳酸鈉水溶液研磨，并攪拌該懸濁物1小時。濾集粗品，水洗4次，然后溶解，熱溶液用木碳處理，用異丙醇結晶，產(chǎn)量88mg(28%)，熔點252-254℃實施例65-〔(4-甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮向溶解于30ml干燥四氫呋喃中的1.14g(5.0mmoles)4-〔(4-甲氧苯基)-甲基〕-鄰苯二胺中滴加0.98g(5.5mmoles)N，N′-硫代羰基咪唑和15ml干燥四氫呋喃的溶液，滴加時用外浴冷卻。
室溫下攪拌該反應混合物5小時，加入1.5ml水，再攪拌半小時。真空下蒸除溶劑，剩余物用水處理。得到的粗品濾集，用水洗三次，并按實施例5所述用異丙醇結晶，產(chǎn)量0.9g(51.0%)，熔點253～255℃。
實施例75-〔(4-甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮在0.51g(5.0mmoles)三乙胺和1.14g(5.0mmoles)4-〔(4-甲氧苯基)-甲基〕-鄰苯二胺和35ml氯仿的溶液中，滴加入0.58g(5.0mmoles)二氯硫化碳和10ml氯仿的溶液。
反應混合物攪拌1小時，真空蒸除溶劑。剩余物與5%碳酸鈉溶液研磨，攪拌2小時后濾集。粗品用水洗3次，再按實施例5所述的方法用異丙醇結晶。產(chǎn)量0.68g(50.3%)，熔點254-255℃。
實施例85-〔(3，4-二甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮用18.30g(70.9mmoles)4-〔(3，4-二甲氧苯基)-甲基〕-鄰苯二胺作原料，按實施例3所述的同樣反應條件和同樣的試劑摩爾比例，制備本標題化合物。粗品用正丁醇結晶。產(chǎn)量7.1g(33%)，熔點248-250℃。
實施例95-〔(2-羥基-4-甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮用22.83g(100mmoles)4-〔(2-羥基-4-甲氧苯基)-甲基〕-鄰苯二胺作為起始原料，按實施例3所述的同樣反應條件和同樣的試劑摩爾比例，制備本標題化合物，粗品用正丁醇結晶，產(chǎn)量14.0g(49%)，熔點248-250℃。
實施例105-〔(4-乙氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮用12.1g(50.0mmoles)4-〔(4-乙氧苯基)-甲基〕-鄰苯二胺作原料，按實施例3所述的相同的反應條件和同樣的試劑摩爾比，制備本標題化合物，粗品用正丁醇結晶。產(chǎn)量11.6g(82%)，熔點243-246℃。
實施例115-〔(2，5-二甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮用18.30g(70.9mmoles)4-〔(2，5-二甲氧苯基)-甲基〕-鄰苯二胺作原料，按實施例3所述的同樣反應條件和同樣的試劑摩爾比制備本標題化合物。粗品用正丁醇結晶。產(chǎn)量15.5g(73%)，熔點210-211℃。
實施例12制備含30mg有效成分的片劑按照已知的片劑制備方法，制備刻邊的直徑為9mm、總重為250mg的片劑。片劑組成如下5-〔(4-甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮 30.0mg乳糖 130.0mg淀粉 64.0mg聚乙烯吡咯烷酮 5.0mg微晶纖維素 10.0mg滑石粉 7.5mg硬脂酸鎂 2.5mg膠體硅酸 1.0mg實施例13
含125mg有效成分的膠囊一號硬明膠膠囊中填裝如下的組分5-〔(4-甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮 125.0mg聚乙烯吡咯烷酮(Polividone) 5.0mg微晶纖維素 58.0mg滑石粉 6.0mg硬脂酸鎂 5.0mg膠體硅酸 1.0mg
權利要求
1.新的具有抗高血脂蛋白作用的式Ⅰ的5-芐基取代的苯并咪唑啉-2-硫酮衍生物
式中X代表鹵原子，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基，Y若X是甲氧基或乙氧基，Y代表羥基，否則Y為氫原子，甲氧基或乙氧基，Z若X或Y為甲氧基或乙氧基，Z代表甲氧基或乙氧基，否則Z為氫原子。
2.5-〔(4-氯苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮。
3.5-〔(4-甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮。
4.5-〔(3，4-二甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮。
5.5-〔(2-羥基-4-甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮。
6.5-〔(4-乙氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮。
7.5-〔(2，5-二甲氧苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮。
8.5-〔(4-甲苯基)-甲基〕-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-硫酮。
9.抗高血脂蛋白癥的藥物組合物，該組合物包括藥用有效量的式Ⅰ(式Ⅰ中X，Y及Z的含意與權利要求1所述相同)，并含有一種或多種藥用載體，稀釋劑，穩(wěn)定劑，增香劑，矯味劑，溶劑，濕潤劑，表面活性劑和(或)輔助劑。
10.抗高血脂蛋白癥的治療方法，該方法包括將藥物有效劑量的式Ⅰ(式中X，Y及Z的含義同權利要求1所述)的5-芐基取代的苯并咪唑啉-2-硫酮衍生物本身，或以藥物組合物形式，給包括人在內(nèi)的哺乳類用藥。
11.制備新的有抗高血脂蛋白癥的式Ⅰ的5-芐基取代的苯并咪唑啉-2-硫酮衍生物的方法
式中X代表鹵原子，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基;Y若X為甲氧基或乙氧基，則Y代表羥基，否則，Y為氫原子，甲氧基或乙氧基;Z若X或Y為甲氧基或乙氧基，Z代表甲氧基或乙氧基，否則，Z為氫原子。該方法包括將式Ⅱ的1，2-二氨基苯的衍生物與式Ⅲ的硫代碳酸衍生物反應，
式中，X，Y和Z的含義與式Ⅰ中的相同，V和W各自獨立地代表氯原子或氨基，或V代表式-me-S-基團，其中me代表堿金屬原子，則W為甲氧基或乙氧基，或V和W一起代表第二個硫原子或它們各自代表1-咪唑基。
12.權利要求11的方法，其特征是，使用式Ⅲ的硫代碳酸衍生物，式中V代表me-S-基團，其中me代表鉀或鈉原子，W為甲氧基或乙氧基。
13.權利要求11的方法，其特征是，使用式Ⅲ的硫代碳酸衍生物，式中V和W一起代表硫原子。
14.權利要求11的方法，其特征是，使用式Ⅲ的硫代碳酸衍生物，式中V和W代表氨基。
15.權利要求11的方法，其特征是，使用式Ⅲ的硫代碳酸衍生物，式中V和W代表氯原子。
16.權利要求11的方法，其特征在是，使用式Ⅲ的硫代碳酸衍生物，式中V和W代表1-咪唑基。
17.制備抗高血脂蛋白癥的藥物組合物的方法，該方法包括將式Ⅰ化合物(X，Y和Z的定義與權利要求1相同，按照權利要求11的方法制備)與一種或多種藥用載體，稀釋劑，穩(wěn)定劑，增香劑，矯味劑，溶劑，濕潤劑，表面活性劑和/或輔助劑相混合，制成藥用劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的，具有抗高血脂蛋白作用的5-芐基取代的苯并咪唑啉-2-硫酮衍生物的式I式中X，Y及Z的含義如正文所述。本發(fā)明還涉及適于抑制血栓形成的，具有抗動脈粥樣硬化和抗高脂蛋白癥的藥物組合物，該組合物含有有效劑量的式I化合物。本發(fā)明還包括它們的制備方法，以及用這些化合物或組合物治療高脂蛋白癥的方法。
文檔編號A61K31/425GK1060288SQ91108630
公開日1992年4月15日 申請日期1991年9月3日 優(yōu)先權日1990年9月3日
發(fā)明者卡爾曼·哈森依, 彼得·特騰依, 托馬斯·納吉, 阿蒂拉·克塞西, 蒂博·吉扎, 比拉·海杰斯, 安德列亞·梅德斯巴徹, 安卓斯·杰瓦, 吉奧吉·哈約斯, 拉姿洛·澤帕尼 申請人:格德昂·理查德化學工廠股份公司