專利名稱：：新的取代噁唑烷酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的取代噁唑烷酮，它們的制備方法以及它們作為藥物，特別是作為抗菌藥物的應(yīng)用。出版物US5254577、US4705799、EP311090、EP312000和C.H.Park等人，J.Med.Chem.，35，1156(1992)中公開了具有抗菌作用的N-芳基噁唑烷酮。此外，在EP609905中公開了3-(氮取代的)苯基-5-β-酰氨基甲基噁唑烷-2-酮。另外，EP609491和EP657440中公開了具有單胺氧化酶抑制作用的噁唑烷酮衍生物，具有粘合受體拮抗劑作用的那些衍生物公開于EP645376。在我們的申請EP694543、EP693491、EP694544、EP697412以及EP738726也描述了具有抗菌活性的噁唑烷酮衍生物。本發(fā)明涉及下述通式(I)的新的取代噁唑烷酮及其鹽其中A表示通過碳原子直接鍵連的，最多有3個選自S、N和/或O的雜原子的5-元芳香族雜環(huán)，該雜環(huán)還可以有稠合的苯環(huán)或萘環(huán)，或表示通過碳原子直接鍵連的，至少有1個氮原子的6-元芳香族雜環(huán)，或表示在各種情況下通過碳原子直接鍵連的，具有至少一個含氮環(huán)的6-元的、雙環(huán)或三環(huán)芳香族基團，或表示通過6-元環(huán)直接鍵連的β-咔啉-3-基或中氮茚基，在各種情況下該環(huán)系可選擇性的以相同或不同的方式被下述基團最多取代3次羧基、鹵素、氰基、巰基、甲?；?、苯基、三氟甲基、硝基、直鏈或支鏈的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或各自含有多達6個碳原子?；虮桓髯院卸噙_6個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基或鏈烯基所取代，這些基團的各部分可被苯基取代和/或被吡啶基取代，它的各部分可被最多各自有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基所取代，或表示下述通式的基團其中R3，R4，R5，R6和R7相同或不同，并且表示氫或羧基、鹵素、氰基、甲?；?、三氟甲基、硝基、含有多達6個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基或式-CO-NR13R14基團，其中R13和R14相同或不同，并且表示氫、含有多達4個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基或苯基，R2，R8，R9，R10，R11和R12相同或不同，并且表示氫、環(huán)烷基羰基、或有3-6個碳原子的環(huán)烷基，或各自含有多達6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基或烷硫基，或者表示含有多達10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，該烷基可被下述基團選擇性取代氰基、三氟甲基、鹵素、苯基、羥基、羧基、含有多達6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基、含有6-10個碳原子的芳基、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基和/或被基團-(CO)c-NR15R16、R17-N-SO2-R18、R19R20-N-SO2-或R21-S(O)d所取代，其中c表示0或1，R15、R16和R17具有和上文R13和R14相同的定義，并且與之相同或不同，或者與氮原子一起形成5-或6-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)選擇性的再含有N、S和/或O的雜原子，這部分可被選擇取代，在其氮原子上還可以被直鏈或支鏈的烷基或最多有3個碳原子的?；〈琑19和R20具有和上文R13和R14相同的定義，并且與之相同或不同，d表示0、1或2的數(shù)，R18和R21相同或不同，并且表示最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、芐基、苯基或甲苯基，或者表示最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈的?；?，該?；蛇x擇性的被三氟甲基、三氯甲基或式-OR22基團所取代，其中R22表示氫或最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，該烷基可選擇性的被最多有10個碳原子芳基取代，或表示式-(CO)e-NR23R24、-NR25-SO2-R26、R27R28-N-SO2-或R29-S(O)r基團，其中e和上文c的定義相同，并且與之相同或不同，R23和R24和R25和上文R15、R16和R17的定義相同，并且與之相同或不同，R27和R28具有和上文R13和R14相同的定義，并且與之相同或不同，f和上文d的定義相同，并且與之相同或不同，R26和R29具有和上文R18和R21相同的定義，并且與之相同或不同，D表示氧原子或式-S(O)g基團，其中g(shù)表示0、1或2的數(shù)，E和L相同或不同，并且表示氧或硫原子，G，M，T和Q相同或不同，并且表示氧或硫原子，或式-NR30基團，其中R30表示氫或最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，a和b相同或不同，并且表示1或2的數(shù)；R1表示下式基團或其中R31表示最多含有7個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，含有3-6個碳原子的環(huán)烷基或式-NR38R39基團，其中R38和R39具有和上文R13和R14相同的定義，并且與之相同或不同，R32表示氫、氰基、有3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基或最多含有7個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R33表示氫、最多含有7個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基、有3-6個碳原子的環(huán)烷基或式-NR40R41基團，其中R40和R41具有和上文R13和R14相同的定義，并且與之相同或不同，h表示1、2、3或4的數(shù)，R34表示氫、最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，R35和R36相同或不同，表示氫或最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者R1表示氰基或5-或7-元飽和、部分不飽和或不飽和的，最多有3個選自S、N和/或O的雜原子的雜環(huán)，該雜環(huán)選擇性的通過N官能基被芐基、鹵素或最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。按照本發(fā)明，取代唑烷酮的生理上可接受的鹽可以是與無機酸、羧酸和磺酸的鹽。特別優(yōu)選的鹽是例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸?？梢蕴峒暗呐c常規(guī)堿形成的鹽例如，堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)，堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)，或銨鹽，由氨或例如二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、二氫樅胺、1-ephenamine或甲基-哌啶。另外，與C1-C4烷基鹵化物，特別是與C1-C4烷基碘化物的反應(yīng)產(chǎn)物其作用同鹽。通常雜環(huán)表示5-至6-元的飽和或不飽和環(huán)，其中作為雜原子最多可以有3個氧、硫和/或氮原子。優(yōu)選的是下述的噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。這些還包括通過N鍵連的5-至6-元的飽和雜環(huán)環(huán)，該環(huán)還可含有最多2個氧、硫和/或氮原子作為雜原子，例如哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基，特別優(yōu)選的是哌啶基、嗎啉基和吡咯烷基。在上文給出的定義范圍內(nèi)的羥基保護基通常是表示選自下面一系列保護基三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、芐基、芐氧基羰基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐氧基羰基、四氫吡喃基、甲?；⒁阴；?、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、芐氧基、4-甲基芐氧基、4-硝基芐氧基、4-氟芐氧基、4-氯芐氧基或4-甲氧基芐氧基。優(yōu)選的是乙?；?、叔丁基二甲基甲硅烷基和四氫吡喃基。在上文給出的定義范圍內(nèi)的氨基保護基通常是肽化學(xué)中所用的氨基保護基。優(yōu)選的包括芐氧基羰基、2，4-二甲氧基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、鄰二苯甲?；?、2，2，2-乙氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、甲?；?、乙酰基、2-氯乙?；?、2，2，2-三氟乙?；?、2，2，2-三氯乙?；⒈郊柞；?-氯苯甲?；?-溴苯甲?；?、4-硝基苯甲?；⑧彾郊柞０被?、異戊?；蚱S氧基亞甲基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基或三苯甲基。按照本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體的形式存在，它們可以是象和鏡象(對映異構(gòu)體)，或者不是象和鏡象(非對映異構(gòu)體)。本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體和它們各自的混合物。就非對映異構(gòu)體而言，也可以用已知的方法把外消旋形式分離成立體異構(gòu)純的組分。優(yōu)選的通式(I)化合物及其鹽是下述化合物其中A表示喹啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、噠嗪基或噻吩基，各自通過碳原子鍵連，以相同或不同的方式由下述取代基最多可各自取代三次氟、氯、溴、苯基、或各自最多有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷硫基、或各自最多有4個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基所取代，其中的各部分可以被苯基取代，和/或被吡啶基取代，它的各部分可以被最多有5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基所取代，或者表示下式基團其中G表示氧或硫原子，L表示氧或硫原子，R8表示各自最多有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷硫基，R3、R4和R5相同或不同，表示氫、氟、氯、或溴；R1表示下式基團或其中R31表示最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或式-NR38R39基團，其中R38和R39相同或不同，表示氫、甲基或乙基，R32表示氫、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R33表示氫、最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或式-NR40R41基團，其中R40和R41具有和上文R38和R39相同的定義，并且與之相同或不同，h表示1、2、3或4的數(shù)，R34表示氫、最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，R35和R36相同或不同，表示氫或最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者R1表示氰基或噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基或吡唑基，該雜環(huán)選擇性的通過N官能基被芐基、氟、氯、溴或最多含有3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。本發(fā)明特別優(yōu)選的通式(I)化合物及其鹽是下述化合物其中A表示喹啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、噠嗪基或噻吩基，各自通過碳原子鍵連，以相同或不同的方式由下述取代基最多各自可取代二次氟、氯、溴、苯基、或各自最多有3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷硫基、或各自最多有3個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基所取代，其中的各部分可以被苯基取代，和/或被吡啶基取代，它的各部分可以被最多有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基所取代，或者表示下式基團其中G表示氧或硫原子，L表示氧或硫原子，R8表示各自最多有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R3、R4和R5相同或不同，表示氫、氟、氯、或溴；R1表示下式基團或其中R31表示最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或式-NR38R39基團，其中R38和R39相同或不同，表示氫或甲基，R32表示氫、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R33表示氫、最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或式-NR40R41基團，其中R40和R41具有和上文R38和R39相同的定義，并且與之相同或不同，h表示1、2、3或4的數(shù)，R34表示氫、最多含有3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，R35和R36相同或不同，表示氫或最多含有3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者R1表示氰基或噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基或吡唑基，該雜環(huán)選擇性的通過N官能基被芐基、氟、氯、溴或最多含有3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。本發(fā)明更優(yōu)選的通式(I)化合物是下述化合物其中A表示喹啉基、吡啶基或噠嗪基，各自通過碳原子鍵連，各自如上述取代。本發(fā)明更優(yōu)選的通式(I)化合物是下述化合物其中A表示苯并噻吩基或噻吩基，各自通過碳原子鍵連，各自如上述取代。本發(fā)明更優(yōu)選的通式(I)化合物是下述化合物其中A表示苯并噻唑基或苯并噁唑基，各自通過碳原子鍵連，各自如上述取代。本發(fā)明更優(yōu)選的通式(I)化合物是下述化合物其中A表示下式基團其中R3、R4、R5和R8如上文定義。本發(fā)明更優(yōu)選的通式(I)化合物是下述化合物其中R1表示下式基團其中R31如上文定義。本發(fā)明更優(yōu)選的通式(I)化合物是下述化合物其中R1表示下式基團其中R32和R33如上文定義。本發(fā)明更優(yōu)選的通式(I)化合物是下述化合物其中R1表示下式基團其中R34如上文定義。本發(fā)明更優(yōu)選的通式(I)化合物是下述化合物其中R1表示下式基團其中R35和R36如上文定義。本發(fā)明更優(yōu)選的通式(I)化合物是下述化合物其中R1表示氰基或噻吩基、噻唑基、異噁唑基或吡唑基，各個雜環(huán)選擇性的通過N官能基被芐基、氟、氯、溴或最多含有3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。本發(fā)明提供了制備通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]將通式(II)化合物其中A如上文定義，與通式(III)化合物進行反應(yīng)R1-Y(III)其中R1如上文定義，和Y，根據(jù)R1，Y表示氫、鹵素或C1-C4直鏈或支鏈的的烷氧基或氧烷氧基羰基；或者[B]將通式(IV)化合物其中A如上文定義，R37表示C1-C4烷基，與通式(V)化合物進行反應(yīng)NH2-R1.(V)其中R1表示上文R1所列出的雜環(huán)之一，或在惰性溶劑中與二硫代乙酸乙酯反應(yīng)，適當?shù)脑趬A存在下反應(yīng)，和在S-氧化物的情況下按照常規(guī)方法進行氧化，以及在適當情況下，按照常規(guī)的方法，如烷基化、氧化還原反應(yīng)、取代反應(yīng)和能基。本發(fā)明的方法可以用列舉下述方程式的方式予以說明根據(jù)各自的方法步驟適當?shù)娜軇┦窃诜磻?yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或醚如乙醚、二惡烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或叔丁基甲基醚；或酮如丙酮或丁酮；或酰胺如二甲基甲酰胺、或六甲基磷酰胺；或烴類如己烷、苯、二氯苯、二甲苯、或甲苯；或二甲亞砜、乙腈、乙酸乙酯；或鹵代烴如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；或吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可以使用所述溶劑的混合物。根據(jù)各個不同的反應(yīng)步驟，適當?shù)膲A是常規(guī)的無機或有機堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或鉀；或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或鉀；或堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或鉀，乙醇鈉或鉀；或有機胺，如乙基二異丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶、或N-甲基哌啶；或氨化物，如氨化鈉或二異丙基氨化鋰，或N-甲硅烷基氨化鋰，如N-雙三苯基甲硅烷基氨化鋰或烷基鋰如正丁基鋰。在各種情況下，相對于1摩爾通式(II)和(IV)化合物，堿的用量為1-10摩爾，優(yōu)選1-3摩爾。所有的反應(yīng)通常在常壓、高壓或減壓(如0.5-5巴)下進行。一般而言，反應(yīng)在常壓下進行。通式(III)和(V)化合物本身是已知的，或可用常規(guī)方法制備。在某些情況下通式(II)是已知的或可用下述方法制備在惰性溶劑和在堿存在下使下述通式(VI)化合物與(C1-C4)烷基-或苯基磺酰氯反應(yīng)其中A如上文定義，而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式(IV)化合物其中A和R37如上文定義，然后在惰性溶劑中與疊氮化鈉反應(yīng)制備通式(VII)的疊氮化物其中A如上文定義，在以后的步驟中，在惰性溶劑中與(C1-C4-O)3-P或Pph3，優(yōu)選與(CH3O)3P反應(yīng)和與酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成胺。根據(jù)不同的反應(yīng)步驟，適當?shù)娜軇┦窃诜磻?yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或醚如乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或叔丁基甲基醚；或酮如丙酮或丁酮；或酰胺如二甲基甲酰胺、或六甲基磷酰胺；或烴類如己烷、苯、二氯苯、二甲苯、或甲苯；或二甲亞砜、乙腈、乙酸乙酯；或鹵代烴如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；或吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可以使用所述溶劑的混合物。根據(jù)各個不同的反應(yīng)步驟，適當?shù)膲A是常規(guī)的無機或有機堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或鉀；或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或鉀；或堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或鉀，乙醇鈉或鉀；或有機胺，如乙基二異丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶、或N-甲基哌啶；或氨化物，如氨化鈉或二異丙基氨化鋰，或N-甲硅烷基氨化鉀，如N-(雙)三苯基甲硅烷基氨化鋰或烷基鋰如正丁基鋰。相對于1摩爾通式(VI)化合物，堿的用量為1-10摩爾，優(yōu)選1-3摩爾。所有的反應(yīng)通常在常壓、高壓或減壓(如0.5-5巴)下進行。一般而言，反應(yīng)在常壓下進行。疊氮化物的還原是用(CH3O)3P和鹽酸來進行的。還原通常在-50℃至各個溶劑的沸騰溫度的范圍內(nèi)進行的，優(yōu)選在-20℃至+90℃進行。在此范圍內(nèi)適當?shù)娜軇┦窃诜磻?yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚；或酰胺如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺；或乙酸。也可以使用所述溶劑的混合物。通式(IV)和(VII)化合物是新的，和可用上述方法制備。在某些情況下通式(VI)是新的和可用下述方法制備[D]在惰性溶劑中，適當?shù)氖窃趬A存在下使下述通式(VIII)或(IX)化合物A-N＝C＝O(VIII)或A-CO-N3(IX)其中A如上文定義，與溴化鋰/(C4H9)3P(O)和通式(X)的環(huán)氧化物進行反應(yīng)其中Q表示C1-C6酰氧基，通過典型的酯水解或典型的酯基轉(zhuǎn)移作用釋放出羥基官能基；或者[E]在惰性溶劑和在堿，如烷基鋰或N-烷基-或N-甲硅烷基氨化鋰，優(yōu)選正丁基鋰存在下使下述通式(XI)化合物A-NH-CO2-X(XI)其中A如上文定義，和X表示典型的保護基團，優(yōu)選芐基，與通式(X)的環(huán)氧化物進行反應(yīng)，或者先把通式(IX)化合物在醇中消除氮而轉(zhuǎn)化成通式(XIa)化合物A-NH-CO2-Y(XIa)其中A如上文定義，和Y表示直鏈或支鏈的C2-C6烷基，優(yōu)選正丁基，和在如[D]中所述第二步在惰性溶劑和在堿，優(yōu)選在N-烷基-或N-甲硅烷基氨化鋰或正丁基鋰存在下使其與通式(X)的環(huán)氧化物進行反應(yīng)，或者[F]使下述通式(XII)化合物其中A如上文定義，直接與酸和碳酸二乙基酯進行反應(yīng)，或者先把通式(XII)化合物與酸反應(yīng)制成通式(XIII)化合物其中A如上文定義，和在有輔劑和惰性溶劑的情況下進行環(huán)化。根據(jù)不同的反應(yīng)步驟，適當?shù)娜軇┦窃诜磻?yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或醚如乙醚、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或叔丁基甲基醚；或酮如丙酮或丁酮；或酰胺如二甲基甲酰胺、或六甲基磷酰胺；或烴類如己烷、苯、二氯苯、二甲苯、或甲苯；或二甲亞砜、乙腈、乙酸乙酯；或鹵代烴如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；或吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可以使用所述溶劑的混合物。根據(jù)各個不同的反應(yīng)步驟，適當?shù)膲A是常規(guī)的無機或有機堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或鉀；或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或鉀；或堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或鉀，乙醇鈉或鉀；或有機胺，如乙基二異丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶、或N-甲基哌啶；或氨化物，如氨化鈉或二異丙基氨化鋰，或N-甲硅烷基氨化鋰，如N-(雙)三苯基甲硅烷基氨化鋰或烷基鋰如正丁基鋰。相對于1摩爾通式(X)和(XI)化合物，堿的用量為1-10摩爾，優(yōu)選1-3摩爾。所有的反應(yīng)通常在常壓、高壓或減壓(如0.5-5巴)下進行。一般而言，反應(yīng)在常壓下進行。方法[D]優(yōu)選在二甲苯或二氯苯中進行，適當?shù)氖窃谌野反嬖谙略诨亓鳡顟B(tài)進行反應(yīng)。堿催化的酯基轉(zhuǎn)移作用可用一種上文所述的醇，優(yōu)選甲醇，在-10℃至+40℃，優(yōu)選在室溫下進行反應(yīng)。通常適當?shù)膲A是碳酸氫鈉、甲醇鈉、水合肼、碳酸鉀或碳酸銫，優(yōu)選的是碳酸銫。方法[E]在一種上文所述的醚中，用烷基鉀化合物或N-甲硅烷基氨化鋰如正丁基鋰、二異丙基氨化鉀或雙三甲基甲硅烷基氨化鋰，優(yōu)選在四氫呋喃和雙三甲基甲硅烷基氨化鉀或正丁基鉀中進行反應(yīng)，反應(yīng)在-100℃至+20℃，優(yōu)選在-75℃至+40℃的溫度范圍下進行。方法[F]的第一個步驟適于優(yōu)選在一種上文所述的醇中反應(yīng)，接著的環(huán)化步驟在適于在四氫呋喃中進行。環(huán)化時適當?shù)膲A優(yōu)選上述N-甲硅烷基鋰或正丁基鉀，特別優(yōu)選的是正丁基鋰。第一個步驟的反應(yīng)在相應(yīng)醇的沸騰溫度下進行，環(huán)化反應(yīng)在-70℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進行。環(huán)化[F]在存在輔劑和/或酸的情況下進行。適當?shù)乃嵬ǔＪ菬o機酸例如鹽酸或硫酸，或是有1-6個碳原子的有機酸，該酸可選擇性的被氟、氯、和/或溴所取代，例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或是有C1-C4烷基基團或芳基基團的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或甲苯磺酸。特別優(yōu)選鹽酸。相對于1摩爾通式(XII)化合物，酸的用量為1-10摩爾，優(yōu)選1-2摩爾。適當?shù)妮o劑是常規(guī)試劑，如光氣、羰基二咪唑、或碳酸二乙酯或氯甲酸三氯甲基酯。優(yōu)選羰基二咪唑、碳酸二乙酯和氯甲酸三氯甲基酯。適當?shù)娜軇┦巧鲜鳆u代烴，優(yōu)選二氯甲烷。通式(IX)化合物是已知的并且可以用常規(guī)方法制備。通式(XIII)化合物大多是新的并且可以用例如上文所述的方法制備。通式(VIII)化合物在某些情況下是新的或是已知的，并且可以用例如使相應(yīng)的胺與氯甲酸三氯乙酯在一種上述容劑，優(yōu)選在二甲苯中于回流溫度下進行反應(yīng)。通式(IX)化合物在某些情況下是新的或是已知的，并且可以由例如相應(yīng)的羧酸開始進行制備，使之與氯甲酸異丁基酯/丙酮，疊氮化鈉/水反應(yīng)，或與二苯基磷酰基疊氮化物/四氫呋喃或與二甲苯或二氯甲烷在有一種上述堿，優(yōu)選三乙胺存在下，于-10℃至室溫下進行反應(yīng)。通式(XI)和(XIa)化合物在某些情況下是新的或是已知的，并且可以通過下述方法制備由相應(yīng)的羧酸疊氮化物中消除氮和與適當?shù)拇歼M行反應(yīng)，或者使相應(yīng)的胺與氯甲酸酯，優(yōu)選氯甲酸芐酯在一種上述溶劑，優(yōu)選在四氫呋喃或二惡烷中，在-10℃至+200℃，優(yōu)選在0℃至150℃的溫度范圍下進行反應(yīng)。通過在Iso-SensitestAgar(Oxoid)上進行系列稀釋的方法測定最小抑制濃度(MIC)。對各種試驗物質(zhì)而言，制備多個瓊脂板，在各種情況下通過雙倍稀釋使該板含有的活性化合物濃度逐漸減少。用多點接種器(Denley)接種在瓊脂板上。接種時應(yīng)用把病原微生物過夜培養(yǎng)的方法，該微生物預(yù)先被稀釋使每個接種點含有104菌落形成顆粒。接種后的瓊脂板在37℃孵化，大約20小時后觀察微生物的生長。MIC值(μg/ml)說明了用肉眼觀察沒有微生物生長時的最小活性化合物濃度。MIC值(μg/ml)</tables>對于快速生長的分支桿菌屬，在按照Swenson所述[參見J.M.Swenson，C.Thornberry，U.A.Silcox，Rapidlygrowingmycobateria.Testingofsusceptibilityto34antimicrobialagentsbybrothmicrodilution.AntimicrobialAgentsandChemotherapyVol.22，186-192(1982)]用肉湯培養(yǎng)基微量稀釋后測定其MIC。與此的偏差是用體積比0.1％的Tween80處理的腦-心萃取液介質(zhì)。所用的分支桿菌屬菌株是由DSM(GermancollectionofMicroorganism，Brunswick)得到的，將它們在37℃于潮濕的容器中進行孵化。在2-4天后當無制劑對照組由于細菌生長而變得渾濁時測定MIC值。MIC值定義為用完全抑制肉眼可見的生長時的最小制劑濃度。MIC值分支桿菌屬smegmaitis</tables>用支原體肺炎菌測定MIC在PPLO介質(zhì)中，在厭氧條件下培養(yǎng)支原體肺炎菌株P(guān)I1428，在其中加入1％葡萄糖，2.55酵母膏，20％馬血清(捐獻馬血清)和0.002％酚紅。按照系列微量稀釋方法在terLaak和其同事所述的[E.A.terLaak，Apijpers，J.H.Noordergraaf，E.Schoevers，J.H.M.VerheijdenComparisonofMethodsforinvitroTestingofSusceptibilityofPorcineMycoplasmaSpeciestoAntimicrobialAgents；AntimicrobialAgentsandChemotherapy，Vol.35，228-233(1991)]液體介質(zhì)中測定MIC。在無制劑對照組介質(zhì)的顏色開始由紅變黃的時候，加入10％體積AlamarBlue。繼續(xù)在37℃孵化大約10小時，MIC值定義為在此濃度下具有最小制劑濃度的介質(zhì)的蘭色未變。</tables>按照本發(fā)明的通式(I)化合物有很寬的抗菌譜，而且毒性低，特別是抗革蘭陽性菌和分支桿菌屬，Haemophilusinfluenzae，快速生長的分支桿菌屬的厭氧微生物。這種性能使其可能在人和獸藥中用作化學(xué)治療的活性化合物。本發(fā)明化合物對細菌和類似細菌的微生物例如支原體是特別有效的，因此特別適合用作預(yù)防和化學(xué)治療人和動物局部和系統(tǒng)感染的藥物，所述感染是由這些病原體引起的。本發(fā)明包括了藥物制劑，該制劑除了含有適當?shù)臒o毒惰性藥用賦形劑以外還含有一種或多種本發(fā)明的化合物，或者由本發(fā)明的一種或多種活性化合物組成，本發(fā)明還包括了制備這些制劑的方法。本發(fā)明的活性化合物可選擇的存在于一種或多種上述賦形劑之中，或者是以微膠囊的形式。在上述制劑中存在的治療活性化合物的濃度大約是混合物總重量的0.1至99.5，優(yōu)選大約0.5至95％。除了本發(fā)明化合物以外，上述藥物制劑中還可以含有其他藥物活性化合物。一般來說，在用作人和獸藥時一種或多種本發(fā)明化合物在一天中的施用總量最好是大約0.5至大約500mg/kg體重，優(yōu)選5至100mg/kg體重，要達到理想的效果適當?shù)氖嵌啻蝿┝康男问健０凑毡景l(fā)明，在單個劑量含有的活性化合物的量優(yōu)選大約1至80，特別優(yōu)選3-30mg/kg體重。為了擴大本發(fā)明化合物的作用譜和得到更好的效果，也可以把本發(fā)明化合物與其他抗菌劑結(jié)合使用。附試驗部分色譜所用的洗脫液I二氯甲烷∶甲醇II甲苯∶乙酸乙酯III乙腈∶水IV乙酸乙酯V石油醚∶乙酸乙酯VI二氯甲烷∶甲醇∶氨水VII二氯甲烷甲醇縮寫Z芐氧羰基Boc叔丁氧基羰基DMF二甲基甲酰胺Ph苯基Me甲基THF四氫呋喃CDI羰基二咪唑DCE二氯乙烷除非另有說明，下文所述的實施例可按照與EP694543，EP693491，EP694544，EP697412和EP738726中所述類似的方法制備。起始化合物實施例I5-溴-2-異氰酸根-吡啶鹽酸化物在沸騰加熱條件下，于攪拌的100g(0.58mol)2-氨基-5-溴吡啶的400ml1，2-二氯乙烷溶液中滴加78.0ml(0.64mol)氯甲酸三氯乙酯，加入以后混合物回流2小時，然后冷卻至室溫。過濾得到的沉淀，用100ml1，2-二氯乙烷充分洗滌，在高真空下用氫氧化鈉干燥，得到98.3g(72％)標題化合物，為黃色固體。M.p.248-254℃(分解)Rf＝0.23(乙酸乙酯)MS(EI)m/z＝198(M)+實施例II(5R)-3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-丁酰氧基-甲基-唑烷-2-酮在一水分離器中，將2.17g(25mmol)溴化鋰和5.46g(25mmol)氧化三丁基膦于73ml二甲苯中的分散液加熱沸騰1小時，在沸騰條件下向其中滴加58.5ml(0.42mol)三乙胺和66.6g(0.42mol)丁酸(R)-縮水甘油酯。同時，在20分鐘時間內(nèi)分批加入98.2g(0.42mol)實施例I化合物，加完后，把混合物回流攪拌1小時。使其冷卻至室溫，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在1kg硅膠上進行色譜純化后(甲苯∶乙酸乙酯95∶5)得到37.9g(26％)標題化合物油。Rf＝0.43(甲苯∶乙酸乙酯4∶1)MS(FAB)m/z＝343(M+H)+1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝0.81(t，J＝7Hz，3H，CH3CH2)；1.5(m，2H，CH3CH2CH2CO)；2.29(t，J＝7Hz，2H，CH3CH2CH2CO)；3.91(dd，J＝7Hz，10Hz，1H，H-4trans)；4.25(dd，J＝9Hz，10Hz，1H，H-4cis)；4.36(m，2H，CH2O)；4.97(m，1H，H-5)；8.08(d，J＝1Hz，2H，pyridylH-3，4)；8.50(d，J＝1Hz，pyridylH-6).實施例III(5R)-3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-羥甲基-唑烷-2-酮把19.6g(57.3mmol)實施例II化合物于125ml無水甲醇中的溶液用185mg(0.57mmol)碳酸銫處理并在室溫攪拌5小時，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在30ml乙醚中攪拌。過濾得到的沉淀，用25ml水和5ml乙醚洗滌，在高真空下干燥，得到10.73g(69％)標題化合物，為淺色結(jié)晶。Rf＝0.09(甲苯∶乙酸乙酯4∶1)MS(DCI，NH3)m/z＝273(M+H)+1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ＝3.68(d，J＝5.9Hz，1H，CH2O)；3.87(dd，J＝4，9Hz，1H，CH2O)；4.06(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4trans)；4.26(dd，J＝9，10Hz，1H，H-4cis)；4.75(m，1H，H-5)；7.92(dd，J＝1.5Hz，10Hz，1H，pyridylH-3)；8.12(d，J＝10Hz，1H，pyridylH-4)；8.40(d，J＝1.5Hz，1H，pyridylH-6).實施例IV5-(2-吡啶基)噻吩-2-羧酸疊氮化物將20g(97.45mmol)5-(2-吡啶基)噻吩-2-羧酸溶于200ml丙酮，用15.94ml(115mmol)三乙胺的溶液處理并冷卻至0℃。一邊攪拌一邊在反應(yīng)溶液中緩慢滴加14.85ml(115mmol))氯甲酸異丁基酯的88ml丙酮溶液。0℃，1小時后，滴加9.5g(146mmol)疊氮化鈉于44ml水中的溶液，混合物在0℃攪拌1小時，并使其回到室溫。將反應(yīng)混合物傾入冰水。抽濾出沉淀物和以原樣再進一步反應(yīng)。產(chǎn)率21g含水粉末。實施例V5-(2-吡啶基)-丁氧基羰基氨基-噻吩把21g實施例IV化合物分批加入400ml沸騰的正丁醇。氣體全部逸出后，回流攪拌混合物15分鐘。冷卻至室溫后濃縮，殘余物用乙醚攪拌，抽濾和在50℃于循環(huán)空氣室中干燥。產(chǎn)率18.8g(理論值的75％)1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝10.8(s，1H)；8.45(d，J＝5Hz，1H)；7.68-7.85(m，2H)；7.5(d，J＝5Hz，1H)；7.1-7.2(m，1H)；6.57(d，J＝5Hz，1H)；4.14(t，J＝7Hz，2H)；1.62(q，J＝7Hz，2H)；1.39(h，J＝7Hz，2H)；0.92(t，J＝7Hz，3H).實施例VI(5R)-3-(5-(2-吡啶基)噻吩-2-基)-5-羥甲基-噁唑烷-2-酮將18.8g(68mmol)實施例V化合物溶于190ml絕對無水THF中，用10mg1，10-菲咯啉水合物處理并冷卻至-70℃。然后緩慢滴加大約27ml2.5N正丁基鋰己烷溶液直到顏色變?yōu)榧t色。再滴加9.6ml(68mmol))丁酸(R)-縮水甘油酯，使混合物回到室溫并用飽和氯化銨溶液處理，分離出有機相，水相用二氯甲烷萃取二次。干燥(硫酸鈉)合并的有機相并濃縮。用乙醚攪拌殘余物并抽濾。產(chǎn)率15.3g(理論值的81.5％)Rf＝0.06(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)M.p.191℃1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝8.45(d，J＝5Hz，1H)；7.7-7.9(m，2H)；7.6(d，J＝5Hz，1H)；7.15-7.25(m，1H)；6.58(d，J＝5Hz，1H)；5.28(t，J＝7Hz，1H)；4.77-4.9(m，1H)；4.13(dd，J＝10Hz，9Hz，1H)；3.86(dd，J＝10Hz，6Hz，1H)；3.55-3.78(m，2H).實施例VII6-(芐氧基羰基氨基)-3-甲基-2-苯并噻唑啉酮在0℃下，向17.6g(8.12mmol)6-氨基-3-甲基-2(3H)-苯并噻唑酮鹽酸鹽于17ml水中的溶液、14mlTHF和17ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，滴加1.3ml(9.10mmol))氯甲酸芐基酯進行處理，1小時后加入120ml水，真空吹出THF，抽濾出沉淀物，用水洗滌三次和用石油醚洗滌二次。在60℃干燥。產(chǎn)率2.44g(96％)M.p.183℃Rf(II，7∶3)＝0.391H-NMR([D6]DMSO)δ＝7.77(d，J＝1Hz，1H，benzothiazolinone7-H)；7.23-7.45(m，6H，Ph)，7.22(d，J＝6Hz，1H，benzothiazolinone4-H)；5.15(s，2H)；3.38(s，3H-CH3).實施例VIII(5R)-3-[-3-甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基]-5-(羥甲基)-唑烷-2-酮方法A將26.76g(85.12mmol)實施例VII化合物溶于400mlTHF，溶液用10mg1，10-菲咯啉水合物處理并冷卻至-70℃。然后緩慢滴加大約34ml2.5N正丁基鉀己烷溶液直到顏色變?yōu)榧t色。再滴加12ml(85.12mmol))丁酸(R)-縮水甘油酯，使混合物回到室溫并用飽和氯化銨溶液處理，真空吹出THF。抽濾出沉淀物，用水和乙醚洗滌，和在高真空下干燥。產(chǎn)率17.93g(75％)M.p.166℃Rf(II，1∶1)＝0.09MS(EI)m/z＝280(M)+1H-NMR([D6]DMSO)δ＝7.80(d，J＝1Hz，1H，benzothiazolinone7-H)；7.60(dd，J＝6，J＝1Hz，1H，benzothiazolinone5-H)；7.32(d，J＝6Hz，1H，benzothiazolinone4-H)；5.23(t，J＝6Hz，1H，OH)；4.62-4.80(m，1H，5-H)；4.10(t，J＝9Hz，1H，4-H)；3.85(dd，J＝9，J＝5Hz，1H，4-H)；3.48-3.75(m，2H，CH2O)；3.40(s，3H，CH3).方法B將9.3g(0.03mol)實施例VII化合物溶于150mlTHF，將溶液冷卻至-70℃。然后滴加4ml(0.01mol)2.5N正丁基鋰己烷溶液。然后再同時滴加8ml(0.02mol)2.5N正丁基鋰己烷溶液和4.23ml(0.03mol))丁酸(R)-縮水甘油酯，使混合物回到室溫并攪拌3小時。按方法A所述進行后處理。產(chǎn)率6g(72％)。表I所列化合物按實施例I-VIII的類似方法制備表I表I(續(xù))實施例XXIII(5R)-3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-甲磺酰氧基-甲基-噁唑烷-2-酮把冷卻至0℃的、攪拌著的10.5g(38.44mmol)實施例III化合物和6.40ml(46.14mmol)三乙胺于36ml無水二氯甲烷中的溶液用3.27ml(42.28mmol)甲磺酰氯緩慢的進行處理，混合物在0-5℃攪拌10分鐘，并加入50ml冰水進行攪拌。分離出有機相，用20ml飽和碳酸氫鈉水溶液和20ml冰水洗滌，和用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物與50ml乙醚一起攪拌，抽濾并高真空干燥，得到12.8g(95％)標題化合物無色結(jié)晶。M.p.138-138.5℃Rf＝0.65(二氯甲烷∶甲醇95∶5)MS(DCI，NH3)m/z＝351(M+H)+1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝3.25(s，3H，OSO2CH3)；3.91(dd，J＝7，10Hz，1H，H-4trans)；4.27(dd，J＝10，10Hz，1H，H-4cis)；4.52(m，2H，CH2O)；5.02(m，1H，H-5)；8.09(s，2H，pyridylH-3，4)；8.52(s，1H，pyridylH-6).實施例XXIV(5R)-3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-疊氮基甲基-噁唑烷-2-酮把攪拌著的12.5g(35.6mmol)實施例XXIII化合物于48ml無水DMF中的溶液用3.01g(46.28mmol)疊氮化鈉進行處理并在70℃攪拌3小時。使混合物至室溫并加入100ml冰水進行攪拌。過濾出得到的沉淀物，用50ml水和20m1石油醚洗滌，和在空氣中干燥，得到10.1g(95％)標題化合物淺色結(jié)晶。M.p.64-67℃Rf＝0.63(甲苯∶乙酸乙酯2∶3)MS(DCI，NH3)m/z＝298(M+H)+1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝3.73(m，2H，CH2N3)；3.87(dd，J＝6，8Hz，1H，H-4trans)；4.22(dd，J＝8，8Hz，1H，H-4cis)；4.92(m，1H，H-5)；8.08(s，2H，pyridylH-3，4)；8.51(s，1H，pyridylH-6).實施例XXV(5R)-3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-氨基甲基-噁唑烷-2-酮鹽酸化物把攪拌著的10.1g(33.9mmol)實施例XXIV化合物于16.5ml1，2-二甲氧基乙烷中的溶液溫熱至50℃，緩慢滴加4.68ml(4.70mmol)三甲基亞磷酸酯(放出氣體)，在加入完畢后于90℃攪拌2小時。然后滴加6.6ml6NHCl，混合物在90℃再攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。過濾出沉淀物，用2×10ml1，2-二甲氧基乙烷洗滌，和在高真空下用氫氧化鈉干燥，得到8.9g(85％)標題化合物無色結(jié)晶。M.p.260-262℃Rf＝0.53(乙腈∶水4∶1)MS(EI)m/z＝271(M)+MS(EI)m/z＝271(M)+1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝3.28(m，2H，CH2NH2)；3.93(dd，J7，9Hz，1H，H-4trans)；4.28(dd，J＝9，9Hz，1H，H-4cis)；5.00(m，1H，H-5)；8.05(s，2H，pyridylH-3，4)；8.5(m，3H，NH2，pyridylH-6).實施例XXVI(5S)-3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-((叔丁氧基)羰基)氨基甲基-噁唑烷-2-酮把4.7g(15mmol)實施例XXV化合物懸浮于100ml二氯甲烷，然后加入2.2ml(16mmol)三乙胺形成溶液。將其冷卻至0℃，加入3.5g(16mmol)Boc酸酐，并使溫度不超過+5℃，在室溫攪拌混合物過夜。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到5.4g(97％)標題化合物白色固體。M.p.184℃Rf＝0.30(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶4)實施例XXVII((5S)-3-(5-[3-吡啶-2-基]-5-(叔丁氧基)羰基)氨基甲基-噁唑烷-2-酮把5.3g(14.24mmol)實施例XXVI化合物和2.81g二乙基-(3-吡啶基)-硼烷于100ml絕對THF中的溶液在氬氣中開始加入，加入0.5g(0.43mmol)[(PPh3)4Pd]于90mlTHF中的溶液和4.9ml(9.83mmol)的2M碳酸鈉溶液。將混合物回流攪拌5天，冷卻至室溫后加入10g硅藻土，濃縮混合物。將殘余物加入一用硅膠裝填的柱，用乙酸乙酯洗脫。得到4g(理論值的76％)標題化合物。M.p.163℃Rf＝0.36(二氯甲烷∶甲醇＝100∶5)實施例XXVIII(5S)-3-(5-[3-吡啶基]-吡啶-2-基)-5-氨基甲基-噁唑烷-2-酮三鹽酸化物把3.8g(10.3mmol)實施例XXVII化合物懸浮于25ml二噁烷，加入32.1ml4MHCl的二噁烷溶液，在室溫攪拌混合物過夜。濃縮，殘余物和乙醚一起攪拌，用玻璃漏斗抽濾出固體，用乙醚洗滌，在高真空干燥得到3.7g(理論值的95％)標題化合物。M.p.＞250℃MS(EI)271(M)+，1721H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝9.35(sb，1H)；8.93(m，3H)；8.6(broad，3H)；8.42(dd，J＝9，J＝3，1H)；8.24(d，J＝9，1H)；8.11(dd，J＝7.5，J＝6.5，1H)；6.7-5.3(broad，2H)；5.06(m，1H)；4.38(tr，J＝10，1H)；4.03(dd，J＝10，J＝7.5，1H)；3.29(m，2H)按照類似于實施例XXIII-XXVIII的方法制備表2所列化合物。表II表II(續(xù))實施例XLV(5S)-3-(3-異丙基]-2-苯并噁唑啉酮-6-基)-5-氨基甲基-噁唑烷-2-酮鹽酸化物按照類似于實施例IV的方法，由3-芐氧基-4-硝基苯甲酸起始制備相應(yīng)的疊氮化物(定量產(chǎn)率)。按照類似于實施例V的方法，由3-芐氧基-4-硝基苯甲酸疊氮化物起始制備相應(yīng)的氨基甲酸丁基酯(產(chǎn)率63％；Rf(VII，955)＝0.51)。按照類似于實施例VI的方法使3-芐氧基-1-丁氧基羰基氨基-4-硝基苯起始相應(yīng)的噁唑烷酮(產(chǎn)率73％；Rf(II，1∶4)＝0.24)。按照類似于實施例XXIII-XXVIII的方法，由(5R)-3-(3-芐氧基-4-硝基苯基)-5-羥基甲基-3-唑烷酮起始制備相應(yīng)的胺(產(chǎn)率92％，92％或83％；Rf(VIII，85∶10∶5)＝0.08)。將(5S)-3-(3-芐氧基-4-硝基苯基)-5-氨基甲基-2-噁唑烷酮(20.6g，0.06mol)和二叔丁基重碳酸酯(14.4g，0.066mol)的二氯甲烷(300ml)的混合物在0℃攪拌14小時，濃縮反應(yīng)混合物，用石油醚沉淀產(chǎn)物(產(chǎn)率25.4g，(95％)；Rf(I，10∶1)＝0.80)。在氫氣(latm)中與Pd/C(10％，0.5g)一起攪拌(5S)-3-(芐氧基-4-硝基苯基)-5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-噁唑烷酮(2.53g，0.057mol)的甲醇/THF(2∶3，500ml)溶液14小時。然后濾出催化劑和吹出溶劑(產(chǎn)率18.9g，(定量)；Rf(I，10∶1)＝0.28)。在0℃下將1M硼烷-四氫呋喃的復(fù)合物(64ml，64mmol)加入到(5S-)3-(4-氨基-3-羥基苯基)-5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-噁唑烷酮(18.9g，0.058mol)、丙酮(8.6ml，0.116mol)和THF(500ml)的混合物中并在室溫攪拌24小時，溶液用1M氫氧化鈉(58ml，58mmol)處理，用硫酸鈉干燥和真空吹出溶劑(產(chǎn)率16.1g，(定量)；Rf(I，10∶1)＝0.53)。將(5S)-3-(4-異丙氨基-3-羥基苯基)-5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-噁唑烷酮(8.8g，24mmol)和羰基二咪唑(CDI，4.1g，25.2mmol)在DMF(200ml)中的溶液于室溫攪拌4小時，把混合物加入冰水，抽濾收集沉淀物(產(chǎn)率9.0g，(96％)；Rf(I，10∶1)＝0.71)。把(5S)-3-(4-異丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)-5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-噁唑烷酮(9.0g，23mmol)和二噁烷(200ml)的懸浮液用4MHCl(二噁烷溶液，72ml，287mmol)處理，在室溫攪拌14小時。抽濾收集沉淀物，用乙醚洗滌二次和干燥。產(chǎn)率7.4g，(99％)；MS(CI，NH3)m/z＝309(M-Cl+NH4)+1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝8.5(bs，3H，NH3Cl)，7.62(d，1H，Ar-H)，7.45(d，1H，Ar-H)，7.25(dd，1H，Ar-H)，5.00(m，1H，5-H)，4.45(m，1H，HCMe2)，4.31(t，1H，4-H)，3.90(dd，1H，4-H)，3.20(d，2H，CH2N))，1.45(d，6H，CH3).實施例XLVI(5S)-3-(3-異丙基-2-苯并噁唑啉酮-6-基)-5-(芐氧基乙?；被谆?-2-噁唑烷酮以與實施例3類似的方法，由相應(yīng)的鹽酸化物(實施例XLV)和芐氧基乙?；绕鹗贾苽錁祟}化合物。產(chǎn)率93％Rf(I，10∶1)＝0.69制備實施例實施例1(5S)-3-(5-[3-吡啶基]-吡啶-2-基)-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基-氨基甲基)-惡唑烷-2-酮在氬氣中把100mg(0.37mmol)實施例XXVIII化合物(游離堿；溶解于水，加入氨水調(diào)節(jié)pH為11，用二氯甲烷進行萃取，用硫酸鎂干燥和濃縮來指標)加入到1mlDMF之中，加入200mg(1.11mmol))2-(2-硝基丙-1-烯-1-基-氨基)-吡啶，攪拌混合物過夜。將其用水處理，用乙酸乙酯萃取三次，和用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相并用硫酸鎂干燥。濃縮，殘余物用柱色譜在硅膠上純化(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝100∶5)。得到126mg(理論值的96％)的標題化合物。M.p.207℃Rf(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)＝0.57MS(DCI)356(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝8.95(d，J＝2，1H)；8.79(d，J＝2，1H)；8.60(dd，J＝5，J＝2，1H)；8.4-7.9and7.6-7.4(m，altogether6H)；4.9(m，1H)；4.3(m，1H)；4.05(m，1H)；3.7(m，2H)；1.95and1.93(s，altogether3H).實施例2(5R)-3-(2-甲基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-(2-噻唑基-氨基甲基)-噁唑烷-2-酮在氬氣中把292mg(2.92mmol)2-氨基噻唑加入到5ml絕對THF之中，并在-78℃用1.33ml(2.92mmol))2.2M的正丁基鋰進行處理，混合物于-78℃攪拌30分鐘。把0.5g(1.46mmol)(5R)-3-(2-甲基-苯并[4，5-d]噻唑-6-基)-5-甲氧基磺酰氧基甲基)-噁唑烷-2-酮溶于5ml絕對THF，把它加入到上述混合物中并于-78℃攪拌1小時。移去冷卻浴，混合物攪拌過夜。加入氯化銨溶液和鹽酸溶液(至pH3)。混合物用氯仿萃取和，用硫酸鎂干燥和濃縮，得到的物質(zhì)在柱色譜上用硅膠純化(洗脫液為二氯甲烷∶甲醇＝100∶1-100∶3)。得到193mg(理論值的38％)的標題化合物。M.p.207℃Rf＝0.47(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)實施例3(5R)-3-(5-(2-吡啶基)-噻吩-2-基)-5-硫代乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮將3.48mg(1mmol)實施例XXIX化合物用4mlTHF和0.24ml(1.7mmol))三乙胺進行處理。一邊攪拌一邊在如此得到的反應(yīng)混合物中加入1.52μl(1.1mmol)二硫代乙酸乙酯并在室溫靜置24小時。濃縮后，殘余物用在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇(100∶2)洗脫。產(chǎn)率100mg(理論值的36％)M.p.181℃，分解Rf＝0.36(I；100∶5)1H-NMR(D6-DMSO，300MHz)δ＝10.37(br，1H)；8.47(d，J＝5Hz，1H)；7.75-7.88(m，2H)；7.62(d，J＝5Hz，1H)；7.2(m，1H)；6.58(d，J＝5Hz，1H)；5.03-5.13(m，1H)；4.21(dd，J＝10Hz，9Hz，1H)；3.95(t，J＝6Hz，2H)；3.85(dd，J＝10Hz，6Hz，1H)；2.45(s，3H).用類似于實施例1-3的方法制備列于表1的化合物。表1表1續(xù)表1續(xù)表1續(xù)表1續(xù)表1續(xù)表1續(xù)實施例63(5S)-3-(3-異丙基-2-苯并噁唑啉酮-6-基)-5-羥基乙酰氨基甲基)-2-噁唑烷酮在3巴氫氣中，將THF(10ml)中的實施例XLVI化合物(390mg，0.89mmol)和乙酸乙酯(10ml)與Pd(OH)2/C(5％，30mg)一起攪拌。濾出催化劑，殘余物用THF洗滌，濃縮濾液，殘余物與二氯甲烷一起攪拌，得到36mg(11％)的標題化合物白色固體。產(chǎn)率11％Rf(I；10∶1)＝0.23MS(CI)367(M+NH4+)1H-NMR(200MHz，[D6]DMSO)δ＝8.05(bt，1H)，7.62(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.23(dd，1H)，5.60(t，1H，OH)，4.75(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(1，1H)，3.80(m，3H)，3.50(m，2H).1.50(d，6H).權(quán)利要求1.下述通式(I)的取代噁唑烷酮及它們的立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體混合物，及其鹽，其中A表示通過碳原子直接鍵連的，最多有3個選自S、N和/或O的雜原子的5-元芳香族雜環(huán)，該雜環(huán)還可以有稠合的苯環(huán)或萘環(huán)，或表示通過碳原子直接鍵連的，至少有1個氮原子的6-元芳香族雜環(huán)，或表示在各種情況下通過碳原子直接鍵連的，具有至少一個含氮環(huán)的6-元的、雙環(huán)或三環(huán)芳香族基團，或表示通過6-元環(huán)直接鍵連的β-咔啉-3-基或中氮茚基，在各種情況下該環(huán)系可選擇性的以相同或不同的方式被下述基團最多取代3次羧基、鹵素、氰基、巰基、甲?；⒈交?、三氟甲基、硝基、直鏈或支鏈的烷氧基、烷氧羰基、烷硫基或各自含有多達6個碳原子?；?，或被各自含有多達6個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基或鏈烯基所取代，這些基團的各部分可被苯基取代和/或被吡啶基取代，它的各部分可被最多各自有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基所取代，或表示下述通式的基團或其中R3，R4，R5，R6和R7相同或不同，并且表示氫或羧基、鹵素、氰基、甲?；?、三氟甲基、硝基、含有多達6個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基或式-CO-NR13R14基團，其中R13和R14相同或不同，并且表示氫、含有多達4個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基或苯基，R2，R8，R9，R10，R11和R12相同或不同，并且表示氫、環(huán)烷基羰基、或有3-6個碳原子的環(huán)烷基，或各自含有多達6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基或烷硫基，或者表示含有多達10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，該烷基可被下述基團選擇性取代氰基、三氟甲基、鹵素、苯基、羥基、羧基、含有多達6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基、含有6-10個碳原子的芳基、含有3-6個碳原子的環(huán)烷基和/或被基團-(CO)c-NR5R16、R17-N-SO2-R18、R19R20-N-SO2-或R21-S(O)d所取代，其中c表示0或1，R15、R16和R17具有和上文R13和R14相同的定義，并且與之相同或不同，或者與氮原子一起形成5-或6-元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)選擇性的再含有N、S和/或O的雜原子，這部分可被選擇取代，在其氮原子上還可以被直鏈或支鏈的烷基或最多有3個碳原子的酰基所取代，R19和R20具有和上文R13和R14相同的定義，并且與之相同或不同，d表示0、1或2的數(shù)，R18和R21相同或不同，并且表示最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、芐基、苯基或甲苯基，或者表示最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈的?；?，該?；蛇x擇性的被三氟甲基、三氯甲基或式-OR22基團所取代，其中R22表示氫或最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，該烷基可選擇性的被最多有10個碳原子芳基取代，或表示式-(CO)e-NR23R24、-NR25-SO2-R26、R27R28-N-SO2-或R29-S(O)r基團，其中e和上文c的定義相同，并且與之相同或不同，R23和R24和R25和上文R15、R16和R17的定義相同，并且與之相同或不同，R27和R28具有和上文R13和R14相同的定義，并且與之相同或不同，f和上文d的定義相同，并且與之相同或不同，R26和R29具有和上文R18和R21相同的定義，并且與之相同或不同，D表示氧原子或式-S(O)g基團，其中g(shù)表示0、1或2的數(shù)，E和L相同或不同，并且表示氧或硫原子，G，M，T和Q相同或不同，并且表示氧或硫原子，或式-NR30基團，其中R30表示氫或最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，a和b相同或不同，并且表示1或2的數(shù)；R1表示下式基團或其中R31表示最多含有7個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，含有3-6個碳原子的環(huán)烷基或式-NR38R39基團，其中R38和R39具有和上文R13和R14相同的定義，并且與之相同或不同，R32表示氫、氰基、有3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基或最多含有7個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R33表示氫、最多含有7個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基、有3-6個碳原子的環(huán)烷基或式-NR40R41基團，其中R40和R41具有和上文R13和R14相同的定義，并且與之相同或不同，h表示1、2、3或4的數(shù)，R34表示氫、最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，R35和R36相同或不同，表示氫或最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者R1表示氰基或5-或7-元飽和、部分不飽和或不飽和的，最多有3個選自S、N和/或O的雜原子的雜環(huán)，該雜環(huán)選擇性的通過N官能基被芐基、鹵素或最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。2.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物及它們的立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體混合物，及其鹽，其中A表示喹啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、噠嗪基或噻吩基，各自通過碳原子鍵連，以相同或不同的方式由下述取代基最多可各自取代三次氟、氯、溴、苯基、或各自最多有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷硫基、或各自最多有4個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基所取代，其中的各部分可以被苯基取代，和/或被吡啶基取代，它的各部分可以被最多有5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基所取代，或者表示下式基團其中G表示氧或硫原子，L表示氧或硫原子，R8表示各自最多有6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷硫基，R3、R4和R5相同或不同，表示氫、氟、氯、或溴；R1表示下式基團或其中R31表示最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或式-NR38R39基團，其中R38和R39相同或不同，表示氫、甲基或乙基，R32表示氫、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R33表示氫、最多含有5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或式-NR40R41基團，其中R40和R41具有和上文R38u和R39相同的定義，并且與之相同或不同，h表示1、2、3或4的數(shù)，R34表示氫、最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，R35和R36相同或不同，表示氫或最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者R1表示氰基或噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基或吡唑基，該雜環(huán)選擇性的通過N官能基被芐基、氟、氯、溴或最多含有3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。3.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物及它們的立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體混合物，及其鹽，其中A表示喹啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡啶基、噠嗪基或噻吩基，各自通過碳原子鍵連，以相同或不同的方式由下述取代基最多可各自取代二次氟、氯、溴、苯基、或各自最多有3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷硫基、或各自最多有3個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基所取代，其中的各部分可以被苯基取代，和/或被吡啶基取代，它的各部分可以被最多有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基所取代，或者表示下式基團其中G表示氧或硫原子，L表示氧或硫原子，R8表示各自最多有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R3、R4和R5相同或不同，表示氫、氟、氯、或溴；R1表示下式基團或其中R31表示最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基苯基或式-NR38R39基團，其中R38和R39相同或不同，表示氫或甲基，R32表示氫、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R33表示氫、最多含有4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或式-NR40R41基團，其中R40和R21具有和上文R38和R39相同的定義，并且與之相同或不同，h表示1、2、3或4的數(shù)，R34表示氫、最多含有3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或芐基，R35和R36相同或不同，表示氫或最多含有3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或者R1表示氰基或噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基或吡唑基，該雜環(huán)選擇性的通過N官能基被芐基、氟、氯、溴或最多含有3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基以相同或不同的方式最多取代二次。4.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物，該化合物是選自下述一組的化合物和5.制備權(quán)利要求1通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]將通式(II)化合物其中A如權(quán)利要求1定義，與通式(III)化合物進行反應(yīng)R1-Y(III)其中R1如權(quán)利要求1定義，和根據(jù)R1，Y表示氫、鹵素或C1-C4直鏈或支鏈的的烷氧基或氧烷氧基羰基；或者[B]將通式(IV)化合物其中A如權(quán)利要求1定義，R37表示C1-C4烷基，與通式(V)化合物進行反應(yīng)NH2-R1.(V)其中R1.表示上文R1所列出的雜環(huán)之一，或在惰性溶劑中與二硫代乙酸乙酯反應(yīng)，適當情況下在堿存在下反應(yīng)，和在S-氧化物的情況下按照常規(guī)方法進行氧化，以及在適當情況下，按照常規(guī)的方法引入或衍生化另外的取代基或已經(jīng)存在的功能團，以及在適當情況下，按照常規(guī)的方法將化合物轉(zhuǎn)化成它們的鹽，或由鹽轉(zhuǎn)化成該化合物，以及在適當情況下，按照常規(guī)的方法將立體異構(gòu)體按照常規(guī)方法分離。6.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物用于治療疾病。7.按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物在制藥方面的應(yīng)用。8.含有按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及新的通式(I)取代噁唑烷酮其中各取代基具有說明書中所述定義，本發(fā)明還涉及它們的制備方法和它們作為藥物，特別是作為抗菌劑的應(yīng)用。文檔編號A61K31/496GK1160051SQ97101879公開日1997年9月24日申請日期1997年2月6日優(yōu)先權(quán)日1996年2月6日發(fā)明者B·里德爾,D·哈比希,A·斯托利,M·魯佩爾特,S·巴提爾,W·瓜涅里,R·安德曼,H·P·克羅爾申請人:拜爾公司